董钊教授：偏头痛领域最新进展｜年度盘点

原创 作者:DXY 整理 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-19 19:58 发表于浙江

原文地址：董钊教授：偏头痛领域最新进展｜年度盘点

1 月 13 日，由中国研究型医院学会神经科学专业委员会与丁香园联合举办的「2023 神经领域年度盘点」于北京召开。「偏头痛专场」为本次会议首个学术专场，来自解放军总医院的董钊教授就「2023 年偏头痛领域最新进展」做出了精彩报告，本文就主要内容进行总结。

偏头痛（migraine）是一种常见的神经系统疾病：依据《国际头痛疾病分类》第 3 版（ICHD-3）中的临床标准，偏头痛的临床表现是持续 4～72 小时的中重度反复头痛发作，典型头痛表现为单侧、搏动性、中重度头痛，日常体力活动可加重，伴呕吐和/或畏光、畏声。部分患者偏头痛发生之前有先兆表现，其特征是可逆的神经系统局部症状，通常包括视觉或偏侧感觉障碍。

2023 偏头痛领域研究集中在偏头痛机制、生物标志和治疗方面。

1 偏头痛机制

多种分子信号通路激活在偏头痛发作中扮演了重要角色（图 1）。降钙素基因相关肽（CGRP）是最为熟知的触发分子。但研究显示胞内第二信使 cAMP 可诱导偏头痛发作，与 CGRP 受体无关，提示偏头痛发生机制十分复杂。

其他偏头痛触发分子包括垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、硝酸甘油、西洛他唑、西地那非和左旋克罗卡林 (KAT 通道开启剂) 等。

2023 年 Brain 杂志提出 CCL2（趋化因子 C-C 基序配体）-CCR2（C-C 基序趋化因子受体 2）信号通路对头痛相关的 CGRP 具有调节作用。

图 1

偏头痛基因组学研究方面，2022 年的全基因组关联研究（GWAS）发现了 123 个位点，其中 86 个以前未知。相关变异中的基因组在血管和中枢神经系统组织/细胞类型中富集，支持神经血管机制在偏头痛病理生理学中起着关键作用。

2023 年更新了偏头痛基因位点，来自六个欧洲人群的大型 GWAS 数据集，对偏头痛不同亚型（无先兆偏头痛 MO、有先兆偏头痛 MA）分析，对其中 13 种 MO 相关变异进行分类，确定了 12 个新位点，包括 4 个新的 MA 相关变异（PRRT2、PALMD、ABO 和 LRRK2）。

偏头痛发作也存在昼夜节律。Neurology 杂志荟萃分析显示，50.1% 偏头痛患者存在昼夜节律模式，23：00 至 07：00 之间有明显的昼夜节律波谷（图 2）。季节上，4 月至 10 月之间是偏头痛发作高峰。偏头痛患者的尿褪黑素水平较低，在发作期间甚至更低。基因组学分析显示，168 个偏头痛易感基因中有 110 个为时钟相关基因。

图 2

影像学方面，最新偏头痛神经影像学研究表明，偏头痛不同阶段的临床症状可能由特定大脑区域引起，涉及疼痛传导、情绪调控等结构。偏头痛、丛集性头痛与健康对照进行对比的功能磁共振（MRI）研究显示，双侧下丘脑和中脑导水管周围灰质（PAG）功能网络是将两种头痛与对照组分类最重要的 MRI 特征；左侧丘脑网络是对偏头痛和丛集患者分类的最具辨别力的 MRI 特征。

2 生物标志物

研究者一直致力于寻找偏头痛的生物标记物。2023 年一篇发表在 Neurology 的研究显示有规律月经的女性偏头痛患者在月经期血浆和泪液中 CGRP 水平显著高于健康对照，提示女性偏头痛患者不同的性激素状态可能影响偏头痛患者的 CGRP 释放。首次证实了泪液中的 CGRP 浓度与偏头痛发作有关，且与血浆中的 CGRP 浓度一致，有望作为生物标志物。

3 治疗进展

偏头痛治疗方面，重点关注鼻喷 CGRP 受体拮抗剂（吉泮类药物）治疗偏头痛的应用。一项 3 期、双盲、随机、安慰剂对照研究显示，单剂量 10 mg Zavegepant 鼻喷剂用于中重度偏头痛急性治疗，在给药后 2 小时无痛、无最烦人症状（MBS）比例显著提高（图 3）。

另一项研究则探索了 Ubrogepant 用于前驱期超早治疗偏头痛发作，46% 患者在接受 Ubrogepant 治疗 24 h 内中/重度头痛消失。

此外，研究显示 Atogepant 可预防性治疗成人慢性偏头痛，在 12 周的治疗期间，Atogepant 30 mg 2 次/日和 Atogepant 60 mg 1 次/日均显著降低每月偏头痛天数。

图 3

董钊教授介绍，解放军总医院神经内科医学部团队长期从事偏头痛领域相关研究，如流行病学、临床特征、发病机制、精准诊疗等，取得了令人瞩目的成绩，董钊教授分享了该团队的最新研究进展。

偏头痛临床特点方面，该团队阐述了女性不同阶段无先兆偏头痛患者的临床特征、偏头痛相关的饮食因素以及偏头痛与心血管疾病死亡率风险的关系。女性月经初潮前发作组和月经初潮之间发作和分娩组比分娩后发作组表现出更典型的偏头痛特征；分娩后发作组更容易出现情绪和睡眠障碍、体重管理问题、频繁的偏头痛发作和药物过度使用。

饮食炎症指数（DII）与偏头痛呈非线性关系，饮食烟酸摄入量与偏头痛患病关系呈 L 型曲线，应注意调整摄入富含烟酸的食物（鱼、肉、牛奶、花生、强化面粉制品等）（图 4）。研究还发现偏头痛与较高的心血管疾病死亡率有关，主要集中在女性、年龄 < 45 岁、体重指数 < 30 kg/m2 的受试者、既往或现在吸烟/饮酒者、无代谢综合征的偏头痛患者中。

图 4

研究机制方面，通过影像学研究手段，该团队发现偏头痛中重叠连边社区的丘脑-皮层异常交互模式，这种异常模式与基线期头痛持续时间、随访时预防药物治疗反应欠佳相关。动物研究表明，内侧缰核中的神经肽 Y（NPY）信号通过 Y1 受体产生镇痛和抗焦虑作用，为偏头痛的新治疗靶点提供方向。

辅助诊断方面，该团队研制了用于检测唾液中 CGRP 水平的光子晶体纳米生物芯片，该生物芯片可以实现使用微量唾液（＜ 30 uL）、在室温条件下、10 分钟内完成检测范围为「0.05～100 pg/mL」的 CGRP 的检测，具有较高的灵敏度及较佳的特异度。为检测偏头痛生物标志物提供了一种无创、快速、高灵敏度、高特异度、操作简便的检测方式。

另外该团队还研发了头痛临床决策支持系统 CDSS，被国际同行高度评价，已在全国 104 家医院推广应用。

治疗方面，该团队牵头了 Remigepant 在偏头痛急性治疗中的疗效、安全性和耐受性研究的 3 期临床试验。该研究是 2008 年以来在中国开展的最大规模的偏头痛急性期治疗随机对照试验，也是全球首个吉泮类药物在东亚偏头痛患者中的大规模研究。研究结果显示，Remigepant 预防性治疗偏头痛，可显著提高偏头痛患者的无痛、无 MBS 比例。

最后，董钊主任引用了美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）提出的头痛领域未来十年应优先考虑 8 项研究领域（图 5），希望神经科同道有所启发。

图 5

通过董钊主任的讲授让更多神经科同仁对偏头痛的治疗带来了信心和希望，相信未来更多偏头痛患者能够从中获益。

👉 偏头痛不同靶向治疗的临床获益如何？
👉 CGRP 受体拮抗剂在偏头痛中的应用有哪些？

……

点击查看 #偏头痛专场 更多精彩视频

大会回放、年度回顾……神经领域年终盘点更多精彩内容，请**扫描下方二维码、或点击「阅读原文」查看👇👇👇

题图｜站酷海洛 文图｜讲者 ppt

投稿及合作｜zhangjing3@dxy.cn

参考资料（上下滑动查看）：

1. 中国医师协会神经内科医师分会, 中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会. 中国偏头痛诊治指南 (2022 版)[J]. 中国疼痛医学杂志,2022,28(12):881-898.

2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211.

3. Ashina M, Terwindt GM, Al-Karagholi MA, et al. Migraine: disease characterisation, biomarkers, and precision medicine. Lancet. 2021;397(10283):1496-1504.

4. Do TP, Deligianni C, Amirguliyev S, et al. Second messenger signalling bypasses CGRP receptor blockade to provoke migraine attacks in humans. Brain. 2023;146(12):5224-5234.

5. Ryu S, Liu X, Guo T, Guo Z, Zhang J, Cao YQ. Peripheral CCL2-CCR2 signalling contributes to chronic headache-related sensitization. Brain. 2023;146(10):4274-4291.

6.Hautakangas H, Winsvold BS, Ruotsalainen SE, et al. Genome-wide analysis of 102,084 migraine cases identifies 123 risk loci and subtype-specific risk alleles. Nat Genet. 2022;54(2):152-160.

7. Bjornsdottir G, Chalmer MA, Stefansdottir L, et al. Rare variants with large effects provide functional insights into the pathology of migraine subtypes, with and without aura. Nat Genet. 2023;55(11):1843-1853.

8. Benkli B, Kim SY, Koike N, et al. Circadian Features of Cluster Headache and Migraine: A Systematic Review, Meta-analysis, and Genetic Analysis. Neurology. 2023;100(22):e2224-e2236.

9. Messina R, Rocca MA, Goadsby PJ, Filippi M. Insights into migraine attacks from neuroimaging. Lancet Neurol. 2023;22(9):834-846.

10. Messina R, Sudre CH, Wei DY, Filippi M, Ourselin S, Goadsby PJ. Biomarkers of Migraine and Cluster Headache: Differences and Similarities. Ann Neurol. 2023;93(4):729-742.

11. Raffaelli B, Storch E, Overeem LH, et al. Sex Hormones and Calcitonin Gene-Related Peptide in Women With Migraine: A Cross-sectional, Matched Cohort Study. Neurology. 2023;100(17):e1825-e1835.

12. Lipton RB, Croop R, Stock DA, et al. Safety, tolerability, and efficacy of zavegepant 10 mg nasal spray for the acute treatment of migraine in the USA: a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled multicentre trial [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 May;22(5):e7] [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Aug;22(8):e9]. Lancet Neurol. 2023;22(3):209-217.

13. Dodick DW, Goadsby PJ, Schwedt TJ, et al. Ubrogepant for the treatment of migraine attacks during the prodrome: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial in the USA. Lancet. 2023;402(10419):2307-2316.

14. Pozo-Rosich P, Ailani J, Ashina M, et al. Atogepant for the preventive treatment of chronic migraine (PROGRESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Sep 2;402(10404):774] [published correction appears in Lancet. 2023 Oct 14;402(10410):1328]. Lancet. 2023;402(10404):775-785.

15. Wang X, Na W, Yang Y, et al. Should migraine without aura be further divided? A study of 1444 female patients with migraine without aura. J Headache Pain. 2023;24(1):20. Published 2023 Mar 1.

16. Liu H, Wang D, Wu F, Dong Z, Yu S. Association between inflammatory potential of diet and self-reported severe headache or migraine: A cross-sectional study of the National Health and Nutrition Examination Survey. Nutrition. 2023;113:112098.

17. Liu H, Wang L, Chen C, Dong Z, Yu S. Association between Dietary Niacin Intake and Migraine among American Adults: National Health and Nutrition Examination Survey. Nutrients. 2022;14(15):3052. Published 2022 Jul 25.

18. Liu H, Zhang S, Gong Z, et al. Association between migraine and cardiovascular disease mortality: A prospective population-based cohort study. Headache. 2023;63(8):1109-1118.

19. Dai W, Qiu E, Lin X, et al. Abnormal Thalamo-Cortical Interactions in Overlapping Communities of Migraine: An Edge Functional Connectivity Study. Ann Neurol. 2023;94(6):1168-1181.

20. Yang C, Gong Z, Zhang X, et al. Neuropeptide Y in the medial habenula alleviates migraine-like behaviors through the Y1 receptor. J Headache Pain. 2023;24(1):61. Published 2023 May 25.

21. Lin X, Chi J, Lian Zi, et al. One-droplet saliva detection on photonic crystal-based competitive immunoassay for precise diagnosis of migraine. SmartMat. 2023; e1252.

22. Yu S, Kim BK, Guo A, et al. Safety and efficacy of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine in China and South Korea: a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Oct;22(10):e11]. Lancet Neurol. 2023;22(6):476-484.

23. Headache Research Priorities, NINDS Public Crowdsourcing Community: https://ninds.ideascalegov.com/c/campaigns/1263/about