萨特利珠单抗深圳医保首方落地！早诊早治防复发是 NMOSD 诊疗的关键

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-08 19:58 发表于浙江

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视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及青壮年人群，高复发率、高致残率的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其发病机制主要与水通道蛋白 4（AQP4）抗体相关，需要早期诊断、规范治疗，特别是预防复发[1]。

为增进临床对于罕见病 NMOSD 的认知，丁香园诚挚邀请神经免疫系统疾病领域权威专家、香港大学深圳医院肖海兵教授接受采访，分享他关于 NMOSD 的学术观点与临床经验。

NMOSD 临床表现复杂多样

AQP4-lgG 辅助诊断

肖海兵教授介绍，NMOSD 属于一组少见的、特发性、自身免疫性、严重的炎症性疾病谱，临床表现非常多样（表 1）且容易复发。主要表现包括严重视神经炎、纵向长节段横贯性脊髓炎及极后区综合征，其中约一半患者发病首先呈现为视神经炎[1,2]。

表 1 NMOSD 所包含疾病类型与临床表现[1]

AQP4-IgG 抗体在 NMOSD 的发病机制及诊断中也发挥着重要作用[2]。水通道蛋白 4（AQP4）抗体是 NMOSD 患者的一种特异性抗体，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，特异性攻击患者的 AQP4 抗原，从而造成星形胶质细胞损害，进而引起显著的视功能下降和神经系统损害。

肖海兵教授进一步指出，作为一种致病抗体，AQP4-lgG 同时也可以作为 NMOSD 的特异性诊断标志物。NMOSD 患者中约 70%～80% 呈 AQP4-IgG 表达阳性[1]，其与疾病的发病与转归密切相关[2]。但 AQP4-IgG 表达阴性者也可能诊断为 NMOSD。目前，AQP4-IgG 阳性患者会有更丰富的治疗选择，如萨特利珠单抗等 IL-6 受体拮抗剂。

病因不明罕见病，年龄跨度大

NMOSD 病因不明，目前多考虑是吸烟、低维生素 D 水平、EB 病毒感染等环境因素及患者本身的遗传易感性共同作用，产生了 AQP4-lgG 抗体对患者自身神经系统进行攻击，但具体机制尚不明确[1]。

肖海兵教授表示，NMOSD 作为罕见疾病，发病率极低。依据 2015 年诊断标准，NMOSD 患病率在全球各地区约为（0.5～10）/（10 万人·年）。我国流调结果也提示，NMOSD 发病率约为 0.278/（10 万人·年）[1]，约合每年新增 4,000 名患者。

NMOSD 可见于各年龄阶段，以青壮年居多，平均发病年龄约 40 岁，女多于男。尤其是在 AQP4-IgG 阳性患者中，女男患病比例高达（4.7～11）∶1。同时，NMOSD 也可存在于 18 岁以下人群，我国儿童发病率为 0.075/（10 万人·年），低于成人的 0.347/（10 万人·年）[1]。肖海兵教授介绍，「我接诊过的患者，最年轻的只有 13 岁，年龄最大的有 80 岁」。

高复发、高致残、高负担、低认知**

传统治疗方案效果欠佳

肖海兵教授表示：「作为一种罕见病，社会上对于 NMOSD 的认知、医保的覆盖和药品的研发等方面，均落后于常见疾病」。

作为高复发疾病，NMOSD 90% 以上为多时相病程，其中 40%～60% 在 1 年内复发，约 90% 在 3 年内复发。复发会加重病情，自然病程患者中，约 50% 在 5～10 年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[1]。

因此，患者不仅需要接受急性期治疗，还需要长期接受预防复发治疗。肖海兵教授分享了我国 NMOSD 疾病流行病学调查结果，多数患者已接受急性期及预防复发治疗。然而，这些患者从确诊 NMOSD 到首次接受急性期治疗的时间间隔为 0～18 个月；从确诊 NMOSD 到首次接受预防复发治疗的时间间隔为 1～148 个月[3]。「这意味着，不少患者首先没有得到及时的治疗，其次也没有及时接受预防复发治疗。」

根据调查结果，多数患者并不认可现有的预防复发治疗方案。目前常见的预防复发治疗主要为免疫抑制剂。大多数受访者（59.8%）表示对当前治疗方案不太认可，但认为没有更好的治疗方法；27.4% 认为目前的治疗方案仍有诸多需要改进之处；只有 12% 受访者表示认可当前的防复发治疗方案[3]。

联用或换用生物制剂或可作为替代方案：有研究显示，116 例 NMOSD 患者接受免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）治疗，约 1/3 的患者对治疗反应不佳，特别是有严重发作史的患者，提示单独使用传统免疫抑制剂不足以预防复发。因此，增加单抗类生物制剂是合理治疗方式[2]。萨特利珠单抗作为一种 IL-6 受体拮抗剂类单克隆抗体，是中国首个获批治疗 NMOSD 的治疗药物，也是全球首个获批可以用于治疗 12 岁及以上青少年 AQP4 抗体阳性 NMOSD 的药物，填补了我国 NMOSD 治疗领域的空白。

肖海兵教授指出，由于 NMOSD 的高致残性，疾病会严重降低患者的生活质量。根据我国 NMOSD 疾病流行病学调查结果，51.4% 患者出现视力障碍；48.6% 患者出现刺痛/麻木，32.9% 患者出现行走困难等运动障碍；23.3% 患者出现小便控制障碍，18.1% 患者出现大便控制障碍[3]。

鉴于以上特点，NMOSD 会导致严重的经济负担。流调结果表明，应用 10 分量表（1 = 无负担，10 = 显著负担）评估每月 NMOSD 自费医疗支出的经济负担程度，全体受访者平均经济负担评分为 6.3 ± 2.6（中位数 = 7）。52% 的受访者称药物占 NMOSD 医疗支出的最大部分；中低收入人群 NMOSD 的医疗支出比例明显较大[3]。

肖海兵教授临床经验分享

增进早诊早治，注重防复发

作为神经免疫系统疾病领域耕耘多年的权威专家，肖海兵教授分享了他关于 NMOSD 临床诊疗的相关经验。他认为，NMOSD 十分罕见，临床表现却非常多样。因此，临床工作者需要熟悉此类疾病的各种临床表现，减少误诊、漏诊的发生。完善抗体检测非常关键，对于可疑 NMOSD 患者，可以 AQP4-lgG 作为分层，但由于 NMOSD 患者首次发作或病程的某一阶段均可能出现 AQP4-IgG 检测阴性的情况，因而需要警惕「唯抗体阳性诊断」[1]。

「如果在患者的血液或脑脊液中——通常是血液中——发现 AQP4 抗体，同时患者具备前述 6 种症状当中的任意一种，可以确诊为 NMOSD。如果患者 AQP4 抗体阴性，或其所在医院不具备 AQP4 抗体检测条件，诊断会相对困难一些，至少需要同时具备 6 种症状中的两种，对 MRI 检查结果的要求也会更高。」

肖海兵教授强调，早期使用预防复发治疗非常重要，NMOSD 的任何一次临床发作均有可能带来不可逆损伤，对于 AQP4-lgG 阳性及 AQP4-lgG 阴性复发病程的患者，一经诊断应尽快开始预防复发治疗，目前指南列举的治疗药物包括单克隆抗体和免疫抑制剂两类[1,2,4]。预防复发治疗需要根据患者病情考虑，尽量使用长程（终身）治疗，但需要根据抗体情况和临床表现进行综合决策[1,2]。

关于预防复发治疗的相关经验，肖海兵教授介绍，长期免疫抑制治疗的安全性较低，有增加机会性感染和肿瘤的风险。推荐定期进行安全及有效指标监测，同时也可以换用或联用生物制剂治疗[1]。对于部分 NMOSD 患者，单独使用免疫抑制剂反应不佳[2]。

最后，肖海兵教授还介绍了目前可用的生物制剂，目前国内可及的包括萨特利珠单抗、依库珠单抗等。其中，萨特利珠单抗目前已经纳入医保目录。

在 2023 年 10 月于意大利米兰召开的第 9 届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会及美国多发性硬化治疗与研究委员会联合会议（ECTRIMS-ACTRIMS 2023）上，国际多中心随机对照试验 SAkuraMoon 公布了萨特利珠单抗的最新数据：在长达 8.9 年随访期间，萨特利珠单抗疗效稳定；中位随访 5.5 年时，72% 患者没有发生研究者评估的方案定义的复发（iPDR），91% 患者无严重 iPDR，83% 患者没有发生持续的扩展残疾状态量表（EDSS）恶化[5]。

日前，萨特利珠单抗在香港大学深圳医院的首方已落地。

图 1 2024 年 1 月 4 日，肖海兵教授开出首方

有关 NMOSD 目前的治疗困境、最新治疗手段及相关研究证据等话题，将是我们下期内容的重点，敬请期待！

专家简介

肖海兵 教授

香港大学深圳医院神经内科副顾问医生

医学博士，主任医师

● 神经内科教研室主任

● 美国圣路易斯华盛顿大学访问学者

● 中国卒中学会免疫分会委员

● 中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专委会常委

● 广东省医学会神经病学分会免疫组委员

● 广东省卒中学会神经免疫分会委员

● 广东省精准医学应用学会神经免疫和感染分会常委

● 深圳市医学会神经免疫与神经肌病学组副组长

● 深圳市卒中学会神经免疫分会副主任委员

● 共承担国家省市级课题多项，发表核心期刊及 SCI 论文 20 余篇

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：靳玉玲

项目审核：来昀韵

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]  中国免疫学会神经免疫分会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436. DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2021.06.002.

[2]  李雨雨,魏世辉,周欢粉. 水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病治疗国际共识解读[J]. 中华眼底病杂志,2023,39(7):525-529. DOI:10.3760/cma.j.cn511434-20230621-00281.

[3]  Huang W, ZhangBao J, Chang X, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorder in China: Quality of life and medical care experience[J]. Mult Scler Relat Disord, 2020, 46:102542

[4]  宋宏鲁,魏世辉,孙明明,等. 《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》解读[J]. 中华眼底病杂志,2021,37(10):753-757. DOI:10.3760/cma.j.cn511434-20210830-00475.

[5]  Jacqueine Palace et al. Long-term Efficacy of Satralizumab in Patients with AC from the Open-label SAkuraMoon Study. 2023 ECTRIMS-ACTRIMS.