丙戊酸钠与这种药物联用,患者住进 ICU!
原创 作者:徐兴梦 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-12-05 19:58 发表于浙江
1 病例简介
入院情况
患者 64 岁男性,半月前因咳嗽、咳痰入院。入院时体温 37.9℃,血常规示 WBC 21.90 × 109/L↑,N 81.6% ↑,CRP 58.9 mg/L↑;肺部 CT 示双下肺炎症伴胸腔积液。
既往
有癫痫病史,长期规律服用丙戊酸钠 600 mg/d,分两次服用,癫痫控制良好。
初始用药
给予头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g,ivgtt,q12h 抗感染治疗。
入院第三天
患者症状未见改善,痰培养提示肺炎克雷伯菌(ESBLs 阳性),体温最高 38.6℃,于当日下午更换抗感染药物为美罗培南 500 mg,ivgtt,q8h。
入院第四天
患者突发双上肢抽搐,继而双眼上翻,下肢伸直,头向一侧倾斜伴意识丧失,考虑癫痫复发,转至 ICU 继续治疗。对症处理后测丙戊酸钠血药浓度只有 18.13 mg/L(正常治疗浓度为 50~100 mg/L)。
讨论分析:考虑丙戊酸钠血药浓度严重不足是导致癫痫复发的主要原因。
2 规律服用「丙戊酸钠」,
为何药物浓度会降低?
丙戊酸(VPA)具有广谱的抗惊厥活性,是最常用的抗癫痫药物之一。并且是一种肝药酶抑制剂,可增加某些药物(如三环类抗抑郁药、拉莫三嗪)的血浆浓度;反过来,其他药物也可能影响丙戊酸血药浓度,最典型的就是碳青霉烯类抗生素。
碳青霉烯类抗生素具有广谱抗菌活性,尤其对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大活性,对于治疗感染性疾病患者至关重要。
3 什么原因导致了这种相互作用?
这两种药物在吸收、分布、代谢和排泄四个阶段都可能产生相互作用,最终导致丙戊酸钠血药浓度显著降低(具体机制目前尚未明确)。
我们通过一张图来了解丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用(图 1):
图 1. 丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用
图源:作者提供
该相互作用发生在使用碳青霉烯类抗生素 24 小时内,即使增加丙戊酸钠的剂量,其血清浓度依然在下降,说明这种相互作用与丙戊酸钠的每日给药剂量无关(图 2)。
图 2. 图源:参考文献 1
患者停用碳青霉烯类抗生素后,随着丙戊酸钠的剂量增加,其血清浓度需 7 天才能恢复到初始丙戊酸钠浓度的 90%(图 3)。
图 3. 图源:参考文献 1
研究表明,碳青霉烯类抗生素可使丙戊酸血药浓度减少 45%~95%,超过 50% 的患者出现癫痫发作。
美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和我国《抗菌药物临床应用指导原则 2015 版》及各自的说明书中都指出,碳青霉烯类抗生素可能降低丙戊酸钠血药浓度,并导致癫痫发作,不推荐联合应用。
同时有文献报道,碳青霉烯类药物本身容易诱发癫痫,其中以亚胺培南为著。
图 4. 丙戊酸与美罗培南药物相互作用
图源:丁香园用药助手 APP
4 遇到这种情况,怎么办?
对于既往有癫痫病史并长期服用丙戊酸钠的患者,必须要选择使用碳青霉烯类药物时,需在综合患者实际病情及其他各方面因素的情况下谨慎管理:
1)换用或加用另外一种抗癫痫药物是较为理想的选择。
选择替代性抗癫痫药应基于发作类型、副作用、药物相互作用以及患者相关因素。左乙拉西坦具有较低的药物相互作用风险,是丙戊酸钠的首选替代品。
苯妥英钠和其他酶诱导抗癫痫药物,包括苯巴比妥和卡马西平,由于其潜在的药物相互作用,并非丙戊酸钠的首选替代品。
2)可以考虑选择使用指南中推荐的其他抗感染药物。
可以考虑使用替加环素或多粘菌素作为替代品,以覆盖 G- 菌;化脓性脑膜炎合并癫痫的患者而言,可考虑换用头孢噻肟、头孢曲松等血脑屏障穿透性较好的药物。
3)不推荐增加丙戊酸钠的剂量。
研究表明两药的相互作用为非剂量依赖性,增加丙戊酸钠的剂量可能出现丙戊酸钠剂量相关性不良反应。
4)对于癫痫发作风险低,短期接受碳青霉烯类抗生素治疗的患者,建议对丙戊酸钠进行血药浓度监测。
更多精彩内容欢迎关注「丁香园神经时间」
每天 20:00 更新
🌟 记得设置星标关注**呦👇
策划 | 时间胶囊
投稿 | zhangjing3@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献:(上下滑动查看)
[1] Wu CC, Pai TY, Hsiao FY, Shen LJ, Wu FL. The Effect of Different Carbapenem Antibiotics (Ertapenem, Imipenem/Cilastatin,and Meropenem) on Serum Valproic Acid Concentrations. Ther Drug Monit. 2016;38(5):587-592.
[2] Li Z, Gao W, Liu G, Zhang Z. Interaction between valproic acid and carbapenems: decreased plasma concentration of valproic acid and liver injury. Ann Palliat Med. 2021;10(5):5417-5424. doi:10.21037/apm-21-795.
[3] Ishikawa T, Otaki H, Mizuta S, et al. Computational study of the competitive binding of valproic acid glucuronide and carbapenem antibiotics to acylpeptide hydrolase. Drug Metab Pharmacokinet. 2017;32(4):201-207.
[4] Miranda Herrero MC, Alcaraz Romero AJ, Escudero Vilaplana V, et al. Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(2):155-161.
[5] Suzuki E, Nakai D, Ikenaga H, et al. In vivo inhibition of acylpeptide hydrolase by carbapenem antibiotics causes the decrease of plasma concentration of valproic acid in dogs. Xenobiotica. 2016;46(2):126-131.
[6] 唐莲, 沈爱荣, 沈奕, 等, 美罗培南致丙戊酸钠血药浓度降低的 3 例临床分析 [J]. 中国医院药学杂志,2012,32(1):6.
[7] 邓晓媚, 吴妍, 唐祺, 等. 比阿培南导致丙戊酸血药浓度异常降低的两例病例分析与文献复习 [J]. 中国新药与临床杂志,2016,35(4):302—304.
[8] 孙宜坤, 孔薇.1 例美罗培南对丙戊酸钠血药浓度的影响分析 [J]. 海峡药学,2021,33(01):203-204.