孙永安教授:阿尔茨海默病领域的行业难点是什么?如何提升?

孙永安教授:阿尔茨海默病领域的行业难点是什么?如何提升?

非原创 作者:孙永安 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-12-05 19:58 发表于浙江

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据第七次全国人口普查数据显示,与 2010 年相比,人口老龄化程度进一步加深。60 岁及以上老龄人口有 2.64 亿,占 18.70%,比 2010 年增长了 5.44%。

伴随着我国老龄化问题的逐渐加重,阿尔茨海默病发病率会逐渐增加,《世界阿尔茨海默病 2018 年报告》显示,每 3 秒钟,全球就会新增一位痴呆症患者。

目前全球大约有 5000 万的 AD 痴呆患者,预计到 2050 年,这一数字可能会增加至 1.5 亿,我国目前约有 1000 万阿尔茨海默病患者,预计到 2050 年,将突破 4000 万。

2020 年世界卫生组织发布的《2019 年全球卫生估计报告》显示,在过去 20 年,全球十大死因中,仅阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症就跻身全球十大死因之列。

随着世界人口老龄化的加剧,阿尔茨海默病(AD)在全世界的患病率逐年上升,AD 已经成为影响老年人健康最重要的疾病,那么这个领域的行业难点是什么?如何提升?

一、防治的规范性还有待提升

《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示,尽管 91.36% 受访患者感受到治疗带来的益处,患者认同治疗阿尔茨海默病需终身用药的人群占比 77.04%,但体现在用药时长上并不乐观——用药超过 1 年的比例仅占 65.03%,用药 1~3 年的受访患者比例最高,占比为 38.73%。

在停药原因上,由于治疗效果不好、药价太贵和副作用明显等药物本身问题停药比例占 43.49%。其中,从未服用过药物的农村患者高达 40.86%。

整体来说,阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵(64.87%)、疗效不佳(63.79%)、副作用较多(34.74%)。这就说明我国的患者治疗规范性尚且不足。

二、应该把防治的关口前移,重视提前预防预警

在缺乏有效药物治疗的情况下,如何预防痴呆的发生逐渐被广大科学家所重视?

《柳叶刀》国际痴呆症预防、干预和护理委员会(Dementia prevention, intervention, and care:2020 report of the Lancet Commission)2020 年 7 月 30 日最新公布的防治策略,全球超过 40% 的痴呆症病例可通过干预危险因素的方式得到有效预防。

《柳叶刀》杂志痴呆预防和照护国际委员会里奇(Karen Ritchie)提出「痴呆的照护首先是加强预防」,痴呆的危险因素中有相当一部分是可改变的;对干预过程进行模拟发现,采用公共卫生预防策略可以使未来 10 年的痴呆发病率下降 30%,或者尽量使 AD 的发病延迟,即使推迟 5 年或者 10 年,也将会对全球经济产生巨大的影响。

该方案强调了多个人生阶段而不仅仅是老年阶段的可能改变的风险因素。对最强力风险因素的消除可能产生的影响进行评估,并发现约有 40% 的痴呆症病例可能归因于 12 项可改变的风险因素。

因此,对于 45 岁左右,有家族史,或有认知障碍症状的人群,如果有条件可以去记忆门诊进行筛查。除遗传因素外,其它因素例如血糖、血压、血脂、饮食、睡眠、运动,社会交往等方面也会对阿尔茨海默病的发病有一定的影响。

根据世卫组织发布的《降低认知减退和痴呆风险》提示:

1)中年期高血压和晚年得痴呆相关;2)控制血糖:2 型糖尿病与痴呆明确相关,患糖尿病时间越长,越易发生认知功能障碍,低血糖发作次数及持续时间会增加痴呆发病的风险;3)控制血脂水平:高甘油三酯、高密度脂蛋白水平降低、低密度脂蛋白(LDL)升高与痴呆相关,LDL 越高,血管性痴呆发病风险越高。

早年——15 年的教育。

中年——高血压;肥胖症;听力损失;脑外伤,酗酒。

晚年——抑郁;糖尿病;缺少运动;吸烟;社会隔离;空气污染。

三、阿尔茨海默病无药可治?

阿尔茨海默病一直被称为医药研发届的「天坑」,药物研发失败率极高,过去十几年,包括礼来、强生、辉瑞等在内的多家大型药企都在 AD 药物的研发过程中宣告失败。

但是,由于社会老龄化所带来的 AD 患者急剧增加,国内外医学界并没有因为前期的失败而放弃,仍正在全力探索延缓 AD 进展的各种疗法,总体来讲,特别在近几年,从各种非药物干预手段到药物治疗都有所建树,AD 的治疗已经不再是「绝望之海」。

其中,AD 的药物治疗从既往以胆碱酯酶抑制剂对症治疗,到近年来转向针对致病机制、延缓病程进展的疾病修饰治疗(DMT 治疗)。其中靶向 Aβ 的治疗药物研发一直以来都是重中之重,虽然此前的多项临床研究折戟沉沙,但 2021 年美国 FDA 已批准首个靶向 Aβ 的单克隆抗体类药物用于 AD 治疗,这进一步认可了 Aβ 致病假说和靶向治疗的意义。

「没有 Aβ 的痴呆,不能被视为 AD」,2023 年初,FDA 全面批准 Leqembi 用于治疗由早期 AD 引起的轻度痴呆等症状的患者。这是第一种证明可以适度减缓 AD 引起的认知能力下降的药物。至此,Leqembi 成为了首款靶向 β-淀粉样蛋白、且由加速批准转为传统批准的 AD 药物,也是 20 年来首款获得 FDA 完全批准的 AD 新药。

紧接着,今年 5 月,TRAILBLAZER-ALZ 2 的 3 期临床研究获得阳性结果,结果显示 donanemab 显著减缓了早期 AD 患者认知和功能的下降。这一对于疾病病因性的治疗手段,有可能完全改变 AD 的治疗现状,如果早期干预,极大程度上延缓病情的进展。

四、康复治疗在 AD 防治中的作用

目前,AD 的非药物治疗备受关注,各种针对 AD 的患者功能障碍的康复技术和方法不断涌现,康复治疗作为一个非药物治疗的方法,是 AD 治疗的重要组成部分。

参照 AD 康复管理中国专家共识,虽然 AD 的临床诊断率得到了明显的提升,但是药物治疗效果存在局限性,而被确诊为 AD 的患者,仅仅以被动接受药物治疗为主,接受系统性康复评估和康复治疗的比例还是很低。

在「国际功能、残疾和健康分类」的理论框架下,对 AD 患者进行全程的康复管理尤为重要。康复医学不仅要关注 AD 患者日常生活能力降低、精神行为异常、认知功能障碍等症状,而且更应该关注患者的运动障碍,后者异常导致 AD 晚期骨折所致相关并发症,增加了患者死亡率。

AD 相关的康复方法包括认知康复,运动康复,还有一些的非药物治疗方法应用于 AD 的治疗,例如音乐治疗,怀旧治疗,光照治疗、芳香治疗、宠物疗法、神经调控治疗和虚拟现实技术等。

在药物治疗的基础上,根据患者的康复评定结果,有针对性地采取综合治疗的个体化方法,可以显著改善患者的认知、运动、情绪和日常生活能力,不仅可以改善患者的临床症状,减缓病程进展,更重要的是还可使 AD 患者的生活质量得到提高。

五、对认知障碍专区的建议

记忆门诊,或者记忆单元,是一种新型的以患者为中心、整合医疗资源、专病化管理的门诊诊疗模式。首个痴呆评估中心 1983 年在英国纽卡斯尔启用,首个欧洲大陆记忆门诊在 1985 年,瑞士巴塞尔启用。

记忆门诊是以患者为中心,整合临床,神经心理,影像学和分子生物学技术、药物和非药物等医疗资源,规范认知障碍的诊治流程和水平,整理资料,建立数据库,对痴呆的早期诊断,治疗和预防及研究具有重要意义,是一种新型的以患者为中心、整合医疗资源、专病化管理的门诊诊疗模式。

记忆门诊应有认知障碍专科医师、专职神经心理评估师,同时具有独立的诊疗室和神经心理测评室,并能进行认知障碍疾病相关的血液、脑脊液和影像学等检查。

诊疗室要有独立空间、位置固定、设置醒目的「记忆门诊」的标志、配备必要的办公和诊疗设施、神经系统查体工具。诊疗室需备有简易的检查床。科普宣传资料、诊疗流程图。一定的环境布置。

神经心理测评室:独立、安静的房间,配备相关神经心理学测评量表及工具,设有患者随访资料数据库,配备必要的办公及资料储存设施,辅助设备,包括老花镜、放大镜、防走失腕带或 GPRS 定位仪等。

设有患者随访资料数据库。记忆门诊人员原则上由痴呆专科医师、神经心理评估师和护士组成,有条件的地区可以增加康复治疗师、社会工作者、药剂师等辅助成员。

六、挖掘生物标志物的应用,助力 AD 精准诊断

从临床实践角度来看,多种其它原因导致的痴呆在症状上可能与 AD 有相似之处,因此临床医生明确 AD 诊断时,除通过询问病史及症状、完善实验室及结构影像学影像学检查进行鉴别外,还需要充分用好特异性的生物标志物等工具。

现有的 AD 诊断生物标志物可分为三类:

首先是借助示踪剂的「老年斑」(Aβ 斑块)或这异常磷酸化 tau 蛋白靶向性 PET/CT 显像,能够提前发现部分无症状期患者,但检查费用较高且多数医院无法开展;

第二是检测脑脊液中的 Aβ40/42、p-Tau 等蛋白标志物,但中国患者和家属对腰穿取样的接受度低,制约其在临床实践中的应用。

第三类则是 2023 年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC 2023)推荐的最新血清学分子标志物——磷酸化-Tau 蛋白 217(P-tau 217)、P-tau 181、P-tau 231 等,研究显示这些分子标记物能够精准发现 AD 患者,将 AD 与其它神经退行性疾病明确区分。血液学标记物最大的优点是简单易行,只要进行抽血检查就可以实现。

另外,部分分子标记物在有临床症状之前十年左右就会发生变化,因此,以后在日常的体检中,加入这一项目,就可以实现对于 AD 发病风险的提前预警。

七、治与不治差异不大?要 2 到 3 年能看到效果

目前阿尔茨海默病治疗存在确诊患者无法坚持用药的问题,不利于长期治疗。据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告(2021)》统计,坚持服药的阿尔茨海默病患者比例相对较低,服用 3 年以上的患者比例不到三成。

「阿尔茨海默病从轻度到中度再到重度是一个较长的过程,阿尔茨海默病患者一定要坚持全病程管理。」 阿尔茨海默病患者的用药依从性较低,有的患者觉得吃了药没有达到立竿见影的效果,有的患者觉得长期吃下去费用负担太重,自行停药,甚至慢慢地就放弃了治疗。

事实上,长期服药确实能延缓症状,治疗时间维度放到 2~3 年来看的话,治与不治的差异还是很大的。

目前我国针对阿尔茨海默病的常用药物有四类,一类是多奈哌齐也就是胆碱酯酶抑制剂,第二类类叫盐酸美金刚也就是 NMDA 受体拮抗剂,第三类是国产的甘露特纳,主要作用于肠道菌群,第四类是作用于 β-淀粉样蛋白的单抗,目前已经有两种相关的新药获得类美国 FDA 的批准,而第三种也在获批的路上。

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