重症肌无力如何诊治？3 大指南，7 大策略

原创 作者:讲者：奚剑英 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-12-01 19:58 发表于浙江

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重症肌无力（MG）是一类抗体介导的自身免疫病，从 2020 年至 2023 年，MG 领域共有 3 项指南更新 [1~3]，分别是：

1）2020 年发表的对 2016 MG 国际共识的更新（以下简称「国际指南」）；

2）2020 年我国发布的《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020 版）》（以下简称「我国指南」）；

3）2022 年日本重症肌无力何 Lambert-Eaton 肌无力综合征临床指南指南（以下简称「日本指南」）（图 1）。

三大指南有哪些值得关注的内容？MG 的治疗可采用哪些策略？来自复旦大学附属华山医院的奚剑英教授，在最新一期「神采飞扬学术季」 栏目中就上述两个问题为大家进行了详细介绍。

1 重症肌无力分型及严重程度评估

我国指南不再沿用 Osserman 分型对 MG 严重程度进行分型，而是采用美国重症肌无力基金会（MGFA）的 MGMA 分型。

图 1 和图 2 列出了 MGMA 分型，以及定量 MG 评分（QMGS）如何对 MG 进行严重程度评估。此外，可采用 MG 日常生活量表（ADL）评估患者的日常生活能力（图 3）。

图 1

图 2

图 3

除了严重程度，对 MG 的临床分型主要以发病年龄、抗体类型、是否伴有胸腺异常进行分型（图 4）。例如 AChR 抗体阳性的患者，可分为早发型 MG、晚发型 MG 和胸腺瘤相关 MG。

日本重症肌无力指南中，除了血清低密度脂蛋白受体相关蛋白４（LRP4）抗体阳性的 MG 之外，其余分型与图 4 基本一致（图 5）。

图 4

图 5

2 MG 治疗目标

MG 的治疗目标是以最少的药物达到「最微的症状（MM）」或者更好的状态。最微的症状是指没有功能受限的肌无力症状，但仔细查体可能存在轻度无力。

MG 患者治疗要达到没有明显的副作用，要求不良反应通用术语标准（CTCAE）分级 ≤ 1 分，即无症状或轻微症状，或仅有生化血指标异常的反不良应。

此外，日本指南特别强调了治疗目标需要每天激素使用剂量 ＜ 5 mg。患者可以同时达到最微症状以及激素减量至每天 ≤ 5 mg（MM-5）的「双达标」的治疗目标。

3 MG 治疗策略

MG 患者的治疗方式包括六大类（图 6），分别是对症症状、糖皮质激素、手术治疗、非激素类免疫抑制剂、急性加重期挽救治疗、靶向治疗。接下来，将介绍 7 大策略，有助于让 MG 患者取得更好的治疗效果，达到治疗目标。

图 6

策略 1：快速作用药物，尽早合用免疫抑制剂，激素减量策略

MG 患者早期使用快作用药物（如丙种球蛋白），有激素相对禁忌症（老年、糖尿病等）的患者早期联合非激素类免疫抑制剂，并且注意激素剂量选择和减量策略。日本指南中对 MG 患者使用激素的推荐如下：

1）口服激素 VS 大剂量冲击：

尽管没有循证医学证据，激素仍是 MG 的一线治疗，早期推荐小剂量口服。部分患者可能对激素无效。激素冲击对多数患者有效，但可能发生初始加重。静脉用免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PE）可改善初始加重的症状。考虑到激素的有效剂量和起效时间，递增法和递减法可能增加激素的不良反应。间断使用激素冲击可减少激素总量。

2）早期快作用治疗：

使用快作用治疗策略，可同时改善 MG 患者临床症状和减少激素使用总量，使患者更早达到 MM-5 的治疗目标。快作用治疗包括 PE，IVIG 或/和激素冲击。快作用治疗期间，应使用小剂量激素，同时尽早合并使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）（他克莫司、环孢霉素等）。难治性 MG 患者往往需要反复快作用治疗。

策略 2：胸腺切除术在非胸腺瘤全身型 MG 中的选择

国际指南和我国指南建议，15～50 岁的 ACHR-全身型 MG（GMG）患者，在足量免疫治疗无效或存在不良反应时优先考虑胸腺切除术。手术方面，应在 MG 患者病情稳定时进行；微创手术/机器人辅助手术可能获得相同获益。不推荐 MuSK/LRP4 抗体阳性 MG 或晚发型 MG（LOMG）患者进行胸腺切除术。

策略 3：利妥昔单抗（RTX）可用于治疗传统免疫抑制剂难治 AchR-MG

RTX 是一种特异性针对 B 细胞表面抗原 CD20 的单克隆抗体。我国指南及国际共识指出，对于 MuSK-MG 患者，RTX 应在初始免疫治疗失败后的早期使用；而 RTX 用于 AChR-Ab 疗效不肯定，是难治或不能耐受传统免疫治疗失败后的用药选择。

靶向 B 细胞在 MG 治疗中的临床试验如图 7 所示。

图 7

策略 4：RTX 治疗无效的 MuSK-MG 的选择

奥法妥木单抗是人源化抗 CD20 单克隆抗体，结合位点更广。且奥法妥木单抗具有未修饰的 Fc 区，增加了与 Fc 受体的结合亲和力。同时，奥法妥木单抗具有 C1q 的结合位点，介导了增强的补体依赖的细胞毒性作用（CDC）活性。

图 8 对比了 RTX 与奥法妥木单抗的特点。对 RTX 治疗无效的 MuSK-MG 患者，应综合评估 CD20+ B 细胞的删除比例和短效浆母细胞 CD20 的表达，决定是否可以切换奥法妥木单抗治疗。

图 8

策略 5：依库珠单抗治疗难治性 MG 患者

依库珠单抗是一种补体抑制剂。国际共识及我国指南推荐，考虑到药物性价比，依库珠单抗的目标人群为 AChR 抗体阳性的难治性全身型且症状严重的 MG 患者。需注意的是，使用依库珠单抗前需要接种脑膜炎球菌疫苗。

依库珠单抗的使用疗程，在 TAMG、血清阴性及危象病人中的使用有待更多真实世界数据。图 9 列出了目前补体抑制剂治疗重症肌无力的临床试验。

图 9 

注：难治：≥ 2 种非激素类 IS

策略 6：艾加莫德治疗多种免疫治疗无效的难治性 MG

艾加莫德是一种新生 Fc 受体（FcRn）拮抗剂。对于抗体阳性的全身型重症肌无力患者，难治型，起病年龄早，病程长的患者，可考虑艾加莫德作为添加治疗。

图 10 显示了一位 MG 患者在加用艾加莫德后症状得到改善，图 12 则展示了 FcRn 拮抗剂治疗 MG 的临床试验。目前，指南尚未就艾加莫德用于 MG 治疗给出建议。

图 10

图 11

注：难治：激素 + 一种非激素类 IS

策略 7：免疫检测点相关 MG 的诊治

免疫检测点相关 MG 症状严重，容易合并心肌、骨骼肌受累，高死亡率，值得关注。国际共识推荐，使用免疫检测点抑制剂（ICI）时需要考虑发生 MG 及神经系统相关免疫毒性的风险。目前没有证据支持使用 ICI 前需要检测 AChR 抗体。

ICI 后重症肌无力及相关免疫毒性症状严重，呼吸衰竭发生率高；一旦发生 ICI 相关 MG，尽早启用强效免疫治疗，即激素冲击 + PE/IVIG。

症状稳定的 MG 患者不是使用 ICI 的禁忌症，但需要避免 CTLA-4 单抗和 PD-1/PD-L1 单抗联合使用；应密切监测呼吸和延髓功能；建议维持原有免疫治疗。

最后，奚剑英教授总结，在新发布指南的指导下，MG 患者的诊疗需注意临床分型、严重程度评估。在临床诊疗中，需根据 MG 患者临床分型，疾病特点，选择适合 MG 患者的治疗策略，使 MG 患者最终达到治疗目标。

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参考文献（上下滑动查看）

[1] Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology. 2021;96(3):114-122.

[2] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南 (2020 版). 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12.

[3] Murai H, Utsugisawa K, Motomura M, et al. The Japanese clinical guidelines 2022 for myasthenia gravis and Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Clin Exp Neuroimmunol. 2023; 14(1): 19–27.