痴呆症精神行为症状如何治疗？JAMA 发布最新研究结果

原创 作者:郁金泰 黄钰媛 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-11-28 19:58 发表于浙江

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痴呆症相关的躁动/激越行为可以表现为过度的活动或不安、言语攻击性和（或）身体攻击性，是护理中最常见和具有挑战性问题之一，不仅影响患者的生活质量与健康，增加了住院风险，而且极大的增加了照料者负担。

在目前尚未批准任何药物用于治疗痴呆精神行为症状（BPSD）的情况下，临床医生往往需要超适应症用药。研究显示一些非典型抗精神病药物对痴呆症激越行为有效，然而它们的效益风险比并不理想。

今年 5 月 11 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 Brexpiprazole 口服片用于治疗阿尔茨海默病（AD）引起的痴呆症激越症状，Brexpiprazole 成为该适应症下首个获得 FDA 批准的治疗药物。11 月，JAMA Neurology 发表了 Brexpiprazole 最新三期临床试验，补充了支持性数据 [1]。

1 Brexpiprazole 治疗 AD 激越症状临床试验

研究设计：

该研究于 2018 年 5 月至 2022 年 6 月，在欧洲（保加利亚，匈牙利，塞尔维亚，斯洛伐克，西班牙，乌克兰）、美国共 123 个 AD 临床试验中心开展为期 12 周的双盲、固定剂量、随机对照临床试验（RCT）。

研究对象需符合以下标准：诊断为可能的 AD、简明神经心理测验（MMSE）得分在 5 至 22 分之间、持续至少两周的激越/烦躁，神经精神量表（NPI）或 NPI 养老院版烦躁/攻击子域大于等于 4 分，Cohen-Mansfield 激越情绪行为量表（CMAI）因子 1（攻击性行为：打击、踢、推搡、抓挠、撕扯物品或破坏财物、咒骂或言语攻击、吐口水、尖叫和咬人）阳性。纳入患者以 1：2 随机分配至安慰剂组与用药组，其中用药组进一步以 1：2 的比例随机分配至固定剂量 2 mg/日或 3 mg/日。

研究结果：

共有 345 名患者随机分配到 Brexpiprazole 组（n = 228）或安慰剂组（n = 117）；Brexpiprazole 组完成治疗的患者占比 86.8%，安慰剂组占比 88.9%。平均年龄为 74 岁，女性占比 56.5%，共有 193 人（占 55.9%）患有中度认知障碍（MMSE 评分为 13-18）。

主要终点结果显示，Brexpiprazole 组 CMAI 总分比安慰剂组有显著改善（最小二乘差异均值为 -5.32；P = 0.003）。所有次要终点包括 CMAI 因子 1 攻击行为、因子 2 非攻击性身体行为、因子 3 言语激动行为、与激越相关临床总体印象量表（CGI-S）得分均较安慰剂相比表现出统计学意义的改善（P ＜ 0.05）。

图：与基线相比，CMAI 总分（主要终点）及 CGI-S 评分（关键次要终点）的变化

安全性方面，Brexpiprazole 组中有 92 例患者（40.7%）报告了药物相关不良事件（TEAEs），高于安慰剂 36 例（31.0%）。头痛是 Brexpiprazole 组中出现最高的 TEAEs，发生率为 6.6%，与安慰剂组比例相近（6.9%）。

Brexpiprazole 组和安慰剂组其他主要 TEAEs 分别为：锥体外症状 8 例（3.5%），0 例；嗜睡/镇静 9 例（4.0%），1 例（0.9%）；意外或伤害 5 例（2.2%），4 例（3.4%），TEAEs 发生率均低于 5%，严重程度大多数属于轻度或中度。

不良事件导致的停药率在用药及安慰剂组中比例相似，Brexpiprazole 组 12 例（5.3%），但其中 11 例发生在 3 mg 剂量组，安慰剂组 5 例（4.3%）。Brexpiprazole 组中有一例死亡病例，被判断与药物无关。

结论和意义：

在本研究中，接受 12 周 2 mg/日或 3 mg/日 Brexpiprazole 治疗的 AD 患者在激越症状方面与安慰剂相比显示出统计学上的显著改善，且耐受性表现良好。

2 药物有效性及安全性争议

Brexpiprazole 属于非典型抗精神病药，在 2015 年 FDA 获批上市用于辅助治疗成人重度抑郁症和精神分裂症，在我国未获上市许可。2013 年，Brexpiprazole 先后启动了两项针对 AD 激越行为的 3 期 RCTs，研究设计分别为药物固定剂量方案（NCT01862640）与可变剂量方案（NCT01922258），并在 2020 年发表文章共同报道了试验结果 [2]。

Brexpiprazole 的可变剂量方案（0.5 mg～2 mg/日），未达到统计学意义改善。另一项研究，考虑了两个固定剂量，其中 1 mg/日的剂量同样未见显著改善，而 2 mg/日的剂量与安慰剂相比，CMAI 总分减少了 3.77。虽然达到统计学意义改善，但基于 CMAI 总分基线 71 分（最高 203 分）来说，结果缺乏说服力。尤其需要注意的是，该研究报告了 5 例全因死亡病例，虽然被判与治疗无关，但全部出现在 Brexpiprazole 组。综合 3 项 RCTs 的结果提示，与安慰剂组相比，使用 Brexpiprazole 的患者死亡风险增加了四倍。

因此，FDA 在新批准的药品标签上保留了与其他抗精神病药物类似、针对 AD 患者死亡风险的黑框警示。此外，Brexpiprazole 还被报道有迟发性运动障碍、精神障碍、代谢和营养紊乱、生殖系统和乳房疾病等不良反应 [3]。

利培酮、喹硫平等其他非典型抗精神病药物的临床试验是在 20 多年前进行的，他们具有与 Brexpiprazole 相似的微小获益与相同程度的副作用，但没有获得用于治疗痴呆症 BPSD 的批准。基于目前仅有的数据，是否足以表明 Brexpiprazole 具有临床意义上的获益？是否可以证明其风险获益比优于被其他非标签使用的抗精神病药物，仍值得进一步探究 [4]。

3 痴呆症 BPSD 的药物选择

痴呆症患者 BPSD 包括有激越、焦虑、抑郁、冷漠等症状，目前尚无统一治疗药物方案。

复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队的一项基于 59 项双盲 RCTs 的网络荟萃分析结果显示，在 15 种不同药物方案中，利培酮可能是短期（12 周）缓解痴呆症 BPSD 的最佳药物选择；艾司西酞普兰在多种药物排名中最高，但基于成对荟萃分析的结果差异不显著 [5]。对于妄想、幻觉等精神病样 BPSD，多奈哌齐、美金刚及阿立哌唑在网络荟萃分析中显示有优于安慰剂的疗效和良好耐受性 [6]。

由于 BPSD 的表现和差异很大，对于药物的选择与风险获益评估应取决于患者个体背景、行为性质和医疗条件等等。无论如何，Brexpiprazole 展示了治疗 AD 激越症状的潜力，为临床医生和患者提供了一种新的治疗选择。

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投稿 | zhangjing3@dxy.cn

参考资料（上下滑动查看）：

1. Lee, D., et al., Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, 2023.

2. Grossberg, G.T., et al., Efficacy and Safety of Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer’s Dementia: Two 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. Am J Geriatr Psychiatry, 2020. 28(4): p. 383-400.

3. Jiang, Y., et al., Safety assessment of Brexpiprazole: Real-world adverse event analysis from the FAERS database. J Affect Disord, 2023. 346: p. 223-229.

4. Whitaker, R., How the FDA approved an antipsychotic that failed to show a meaningful benefit but raised the risk of death. Bmj, 2023. 382: p. 1801.

5. Huang, Y.Y., et al., Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a network meta-analysis. Age Ageing, 2023. 52(6).

6. Huang, Y.Y., et al., Pharmacological treatments for psychotic symptoms in dementia: A systematic review with pairwise and network meta-analysis. Ageing Res Rev, 2022. 75: p. 101568.