4 个原因厘清｜肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍为何疗效不佳？如何提高？

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-11-09 19:58 发表于浙江

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一、颈部肌张力障碍（Cervical Dystonia，CD）简介及研究目的

CD 又称痉挛性斜颈，是临床最常见局灶性肌张力障碍疾病[1]。作为一种慢性神经系统疾病，其特征是颈部肌肉的自发性不自主收缩，导致头部、颈部和肩部的异常运动或姿势改变。CD 是一种慢性疾病，对生活质量有严重影响，需要长期治疗。每 12 至 16 周肌肉注射一次肉毒杆菌神经毒素（BoNT）已成为 CD 的一线治疗方案[2,3]。尽管 BoNT 治疗 CD 的疗效显著，但仍有相当高比例的患者报告疗效不佳并中断治疗[3]。近日一项研究旨在总结可能导致 BoNT 治疗 CD 失败的因素，提出可能的解决方案，以提高 BoNT 疗法在 CD 中的疗效范围综述（scoping review），发表在《Toxin》杂志上[3]。

作者使用「颈肌张力障碍」［术语 A］、「肉毒毒素」［术语 B］和 「疗效」、「失败」、「超声」、「肌电图」、「技术」或「抗体」［术语 C］的组合，通过 Pubmed 进行了文献检索。由一位作者（RE）审阅了检索文章的标题，并酌情审阅了摘要。此外，还检查了相关文章的参考文献目录，纳入电子检索中遗漏的研究。

表 1. 已批准或测试用于肌张力障碍的肉毒毒素制剂的产品特征小结[3]*

*补充说明：目前在中国上市的产品有：Ona-BoNT/A 和 Abo-BoNT/A。Daxi-BoNT/A（RT002）已于今年 7 月获国家药品监督管理局审评受理，用于治疗成人颈部肌张力障碍的药品注册申请。NA：不适用

二、导致部分患者疗效不佳或治疗失败的原因：

1. CD 的受累肌肉的准确识别

BoNT 治疗失败的最常见原因之一是对 CD 临床类型的识别错误。据一项研究报道，BoNT 治疗 CD 中，非最优/错误的受累肌肉靶向治疗约占不满意反应病例的 37 %，且在这些疗效不满意的病例中，高达 75% 的病例在对原治疗方案进行调整后取得了满意的疗效。研究还提示特定的 CD 亚型，包括前屈型、震颤型和伴有顽固性颈痛的 CD，可能更具有治疗挑战性。雷赫尔提出的 COL – CAP 概念提出根据肌张力障碍活动是否涉及作用于颅骨与 C2 椎体之间或 C2 与 C7 椎体之间的肌肉来区分 CD 亚型，并将 C2 视为一种固定点。这个关键的区别适用于运动的所有三个维度：旋转（Torti-），侧向（Latero-），屈/伸（Anter-，Retro-） （图 1），有助于受累肌肉的鉴别。需要注意的是，COL-CAP 分类法也有缺陷，例如并不考虑头部震颤的存在，而头部震颤在 CD 中很常见，也是可能导致主观报告治疗失败的因素之一。

除了细致的临床评估外，辅助技术的使用也有助于肌肉的准确选择，如多肌层肌电图（polymyographic electromyography，pEMG），肌电图连贯性，频谱分析和等长收缩时的肌肉激活模式等。此外，通过对 CD 生物力学的运动学分析指导注射、同济大学靳令经教授团队开发的［99mTc］MIBI SPECT/CT 等方法也有助于准确识别受累肌肉。需要注意的是，每一种方法都有它的局限性，比如 EMG 技术主要适用于颈部浅层肌肉的识别。

图 1. 治疗颈肌张力障碍的 COL-CAP 概念的解剖学基础[3]

2. US/EMG 指导下的准确注射

注射的准确性是 BoNT 治疗有效性和安全性的基础。BoNT 注射可采用多种方法，从简单的解剖引导（基于解剖标志的触诊），到不同的辅助方法（利用电生理学（即肌电图引导）或成像技术［超声波（US）或头颅断层扫描（CT）］。US/EMG 技术能提高 BoNT 的有效性，降低副作用几率。采用更复杂的电生理技术，如肌电干涉图和高密度表面肌电来定位运动终板，可以进一步提高注射的准确性，从而有助于降低 BoNT 剂量，提高 BoNT 治疗的整体安全性。

3. CD 的表型和疾病进展及其与 BoNT 疗效的关系

这方面的文献比较多，但很多结论并不一致。作者对相关文献进行了归纳分析，认为：

（1）目前尚缺乏有关 CD 临床特征的可靠数据，从而根据这些临床特征预测哪些患者反复注射 BoNT 无效；

（2）CD 是一种慢性、进展性疾病，相当一部分患者会出现开始接受 BoNT 治疗时没有的新症状，或肌张力障碍症状扩散到身体其他部位。因此有必要开展纵向研究中收集数据，用于指导患者对 BoNT 治疗建立适当的期望值。

4. 其他因素：BoNT 剂量、注射间隔和中和抗体的产生

BoNT 注射的疗效也取决于每个目标肌肉的神经毒素剂量是否正确。CD 的治疗需要进行长期、多次 BoNT 注射，两次注射间的间隔对症状控制满意度有较大影响。有研究表明，症状控制满意度在症状峰值时最高，而在周期末期治疗反应减弱时最低，大多数患者的 CD 对生活质量的影响遵循相同的「过山车」模式，即使是那些接受定期注射并在峰值时报告满意疗效的患者也是如此。作者认为可根据患者的反应定制重复注射方案。同时，开发作用持续时间更长的 BoNT/A  产品也将有助于解决这一未满足需求。一种新型 BoNT/A 产品 Daxi-BoNT/A，采用了肽交换技术（Peptide Exchange Technology，PXT），是一种新型长效神经调节剂，已于近期（2023 年 8 月 14 日）在美国食品药品监督管理局（FDA） 获批 CD 适应症[4]。在多中心、双盲、安慰剂对照研究 ASPEN-1 及开放标签阶段 ASPEN-OLS 研究中显示，其在治疗 CD 患者中表现出持久的症状缓解，有望进一步延长治疗间隔，有潜力解决这一重大未满足需求。期待这款新的 BoNT/A 制剂能早日进入中国市场，造福中国 CD 患者。

BoNT 重复注射可能诱导针对 BoNT 的中和抗体（NABs）产生，从而降低对治疗的反应性，导致部分或完全治疗失败。较短的注射周期、制剂中含一定量的细菌蛋白等更易于诱导 NABs 的产生。但研究也表明，NABs 的产生与治疗失败的主观满意度无关。尽管如此，对继发性和持续性 BoNT 治疗失败的患者，作者还是建议进行 NABs 检测，如果检测到 NABs，可以改用其他 BoNT/A 产品，或换用 B 型肉毒毒素 Rima-BoNT/B。

三、全文总结：

表 2. BoNT 对颈肌张力障碍缺乏疗效或部分疗效的主要问题，以及建议的解决方案和未来方向[3]

以上内容仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：陈妙锦
项目审核：来昀韵

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1] Stacy M. Epidemiology , clinical presentation , and diagnosis of cervical dystonia[J]. Neurologic Clinics. 2008;26:23-42.

[2] Albanese A, Abbruzzese G, Dressler D, et al. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement[J]. J Neurol. 2015;262(10):2201-2213.

[3]  Erro R, Picillo M, Pellecchia MT, Barone P. Improving the Efficacy of Botulinum Toxin for Cervical Dystonia: A Scoping Review[J]. Toxins. 2023;15(6):391.

[4] U.S. FDA Approves First Therapeutic Indication for Revance’s DAXXIFY® (DaxibotulinumtoxinA-lanm) for Injection for the Treatment of Cervical Dystonia. Accessed October 25, 2023. https://investors.revance.com/investors/Press-Releases/news-details/2023/U.S.-FDA-Approves-First-Therapeutic-Indication-for-Revances-DAXXIFY-DaxibotulinumtoxinA-lanm-for-Injection-for-the-Treatment-of-Cervical-Dystonia/default.aspx