中国首个 SMA 文献计量学研究结果发布

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-11-03 18:00 发表于浙江

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汲取 4,500+ 篇论文之精华

绘就 SMA 诊疗三十年全景图

2021 年 12 月，在经过多轮谈判后，诺西那生进入新版医保目录。网络热传的「灵魂砍价」在引发人们对医保谈判热议的同时，也将脊髓性肌萎缩症（SMA）这种罕见病拉入世人的视线。

近年来，SMA 的治疗可及性可谓发生了翻天覆地的变化，其研究也呈现出百花齐放之态。前不久，由浙大二院医学遗传科（罕见病诊治中心）主任吴志英教授领衔进行的 SMA 文献计量学研究结果新鲜出炉，并在第 21 届 AOMC 大会上以壁报的形式披露结果。为进一步了解这项研究的发现，丁香园特邀吴教授为大家答疑解惑。

专家简介

吴志英

教授，主任医师
浙大二院神经内科主任医师

医学遗传科/罕见病诊治中心主任

● 研究方向：神经遗传病和疑难罕见病的精准诊治及致病机制研究
● 浙江大学求是特聘教授
● 中华医学会神经病学分会神经遗传学组组长
● 中国神经科学学会副理事长
● 浙江省医学会神经病学分会主任委员
● 先后承担国家自然科学基金项目 10 项，以通讯作者在 Nature Genetics 等国际主流期刊上发表 SCI 论文 160 余篇，主编英文专著 1 本

● 国家杰出青年基金获得者，科技部重点领域创新团队负责人，新世纪百千万人才工程国家级人选。先后获得「中国青年科技奖、中国青年女科学家奖、全国优秀科技工作者、国家卫生计生突出贡献中青年专家、首届中国杰出神经内科医师学术成就奖」等荣誉称号。

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文献计量学研究洞悉

SMA 热点与趋势

SMA 由运动神经元存活基因 1（SMN1）纯合缺失或突变所致，临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力及肌萎缩，未经干预治疗的患者肌无力和肌萎缩呈进行性加重，常伴有多系统器官损害。新生儿发病率为 1/10,000～1/6,000，人群携带率约为 1/72～1/47，且具有种族差异性。

吴志英教授及其团队长期接诊并随访罕见病，SMA 就是其非常关注的一种疾病。她介绍说，SMA 虽然是一种罕见病，但却有临床异质性高的特点，有 0 型、1 型、2 型、3 型、4 型，共五型。婴儿、幼儿、还有青少年以及成人都可以发病，不同年龄段起病的病人，临床表现非常不一样。

不仅如此，自 SMA 的致病基因 SMN1 在 1995 年被鉴定发现以来，相关的研究可以说「卷帙浩繁」，研究者和临床工作者想要了解 SMA 的研究趋势和治疗策略的来龙去脉，几乎无从下手。

鉴于此，吴志英教授等采用计量学研究的方法，共筛选出 4,506 篇文献，利用 Bibliometric、VOSViewer 和 R-bibliometrix 等在线工具，对近 30 年 SMA 领域的研究进行了系统性的分析。

她介绍说，这项研究囊括了自 SMN1 基因鉴定发现以来几乎所有的研究论文。通过分析，一方面有助于了解国际 SMA 的学术高地和诊疗趋势，例如可以了解国际上 SMA 的研究中心在哪里，中外差距情况如何，对比分析成人 SMA 和儿童 SMA 的研究多寡等，另一方面对未来的研究方向也有较好的指导意义，帮助我们判断哪些方向是研究热点，哪些代表未来的重点发展方向等。

这项分析显示，以论文年度数量指标衡量，全球在 2021 年达到最高峰，而我国是 2022 年。吴志英教授认为，其背后的原因很有可能是相关治疗药物的出现。2021 年首个 SMA 治疗药物诺西那生被纳入我国医保，治疗可及性有了大幅提高，同时也带动了我国 SMA 诊疗研究的发展。

这一点从论文关键词上同样可以得到佐证。全球范围内，关键词 TOP5 分别是 SMA、诺西那生、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、SMN1 及基因治疗，而我国则是 SMA、SMN1、ALS、SMN2 及诺西那生。这一结果确凿地说明，诺西那生无疑是整个 SMA 领域的关注焦点。此外也显示出 SMA 及其致病基因、诊断及治疗、SMA 与 ALS 的区别等是全球 SMA 研究者的主要聚焦领域。

诺西那生率先突破 SMA 治疗困境

近 30 年来尤其是最近数年间，SMA 在疾病诊断、新药研发及药物上市方面，取得了相当大的进展。吴志英教授介绍道，在疾病诊断方面，得益于基因检测技术的快速发展，SMA 领域已发展出多种诊断技术，其中包括一二三代测序技术、荧光定量 PCR 技术、 MLPA 技术等，可以很好地覆盖各种临床场景。

比如在一般情况下，利用相对简单的荧光定量 PCR 技术就可以做出诊断。如果用了多种手段无法确诊，但又高度怀疑是 SMA 时，也可以使用三代测序加以确诊。基于这些技术的应用，SMA 的早期诊断和发现得到了很好的推动。

除此之外，SMA 药物的研发和上市也有长足进展。自全球首款 SMA 疾病修正治疗药物诺西那生在 2016 年上市以来，全球现在已有三款 SMA 药物获批上市。在我国，诺西那生于 2019 年通过优先审批流程获得批准，SMA 患者无药可医的困境得到很大程度的改观。

从作用机制上讲，诺西那生通过鞘内注射直接作用于中枢神经系统，即 SMA 的起病部位，因而带来了较好的疗效。这一点已获全球多个临床实验和真实世界研究的证实。

德国一项以 16～65 岁 SMA 患者为研究对象的多中心 Hagnacker 研究显示，接受诺西那生治疗 14 个月后，96% 的青少年和成人患者病情改善或稳定（HFMSE + 3.12），其中可行走患者 6 分钟步行试验（6MWT）增加 46 米。

真实世界研究也显示了类似的结果。另一项包含 30 项真实世界研究的荟萃分析 Coratti 研究显示诺西那生可显著改善 2 型和 3 型 SMA 患者的运动功能。最近一项波兰的真实世界研究，也显示对于成人和大龄儿童患者（包括 SMA 1c 型成人患者），无论 SMA 分型和严重程度如何，诺西那生长期治疗（≤ 30 个月）具有持续疗效和安全性。

吴志英教授对上述一系列研究解读道，无论 SMA 患者分型及其病情严重程度如何，诺西那生均可持续发挥疗效，而且有较好的安全性。她还透露，目前中国正在进行一项成人 SMA 登记研究，未来有望进一步提供诺西那生治疗中国 SMA 患者的疗效和安全性数据。

中国 SMA 诊疗与研究亟待提升

作为一项对 SMA 过往和现状进行全景式描绘的研究，吴志英教授从中得到的体会不仅是 SMA 诊疗的成绩和进展，也看到了许多未来有待提升的方向。

她表示，这项研究揭示，虽然 SMA 诊疗呈现出目前良好的局面，也有中国科学家和临床医生的贡献，但坦率的说，这些贡献所占比例并不多，中国也暂时没有自己原研的 SMA 药物。与 SMA 研究相对先进的国家相比，我国还存在较大的差距有待弥合。

首先，SMA 药物的研究开发，我国起步较晚，特别是一些新兴的前沿领域，如基因治疗、细胞治疗等更是如此。因此目前在我国开展的 SMA 药物临床试验多为 1 期或 2 期，尚不能完全揭示其安全性和有效性，距离上市还有很长的路要走；

其次，国内一些临床研究的设计尚有不足之处，数据统计和分析方法的严谨性还有一定的提升空间。当然，这些不足并不只是表现在 SMA 领域，某种程度上是一个共性问题。

吴志英教授强调，为了 SMA 领域乃至整个临床医学研究的长远发展，加强科研团队建设是当务之急，不但要建立具有专业技能的研究团队，还需深化跨学科的合作，通过彼此的协同作用，提升团队的整体能力。

第二，要强化数据管理。我们经常发现，一些论文因为统计学方法的使用不当，使得数据无法支持结论，这不但浪费了宝贵的科研资源，而且误导了读者，因此，如何令数据管理和统计分析更加规范化和科学化，是当下亟待解决的挑战；

第三，要加强研究的质量控制。无论是做哪方面的研究，质量控制都非常重要。对于临床研究而言，良好的质量控制确保了试验的真实性、可靠性、可比性和完整性；

最后，要促进国际交流。临床医学领域的国际交流不仅有助于我们了解国际上的最新进展，推动国内临床研究与国际标准接轨，而且也能让国际医学界了解国内研究的成果，并发表在更具传播力的医学顶刊上，提升中国临床医学的影响力。

三十年弹指一挥间，作为 SMA 诊疗领域发展的见证者、参与者和推动者，吴志英教授对未来还有着更多期待。现有药物虽然已经令患者得到了切实的获益，但还不能让病情停止进展乃至逆转。所幸的是，随着基因编辑技术的进步，SMA 患者通过一次基因编辑治疗而实现终身治愈，已不再是遥不可及的奢望。再加上通过产前诊断的干预，相信 SMA 的诊疗及管理水平将会更上一层楼。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：宋晓萍
内容审核：李淳

题图来源：图虫创意