医嘱开「氯吡格雷 + 奥美拉唑」错在哪?如何调整?

医嘱开「氯吡格雷 + 奥美拉唑」错在哪?如何调整?

原创 作者:韩国将 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-11-01 19:58 发表于浙江

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临床中,应用抗血小板药时经常会联用质子泵抑制剂(PPIs)预防消化道出血,但有多项研究表明 PPI 可能降低氯吡格雷的抗血小板作用[1-3]。美国食品药品监督管理局曾先后发布了 3 份安全公告,建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑或艾司奥美拉唑。

那么氯吡格雷能否与 PPIs 联用?联用时如何选药?本文将针对此问题进行分析。

1 氯吡格雷和 PPIs 发生相互作用的药理机制

氯吡格雷是一种前体药物,只有通过细胞色素 P450 系统的 CYP2C19 代谢生成活性硫醇代谢物,才能发挥抗血小板聚集作用。

PPIs 也经过 CYP450 系统代谢,CYP2C19 和 CYP3A4 是其在肝内的主要代谢途径(雷贝拉唑除外),在药代动力学上,PPIs 和氯吡格雷两者存在竞争性抑制关系。

奥美拉唑、艾司奥美拉唑和兰索拉唑分别有 80%、50% 和 50% 经 CYP2C19 途径代谢,泮托拉唑虽然也经 CYP2C19 代谢,但对其亲和力较低,其特有的肝微粒体的Ⅱ相代谢降低了对 CYP2C19 的依赖性[4]。

雷贝拉唑的 80% 经过非酶途径代谢,基本不依赖 CYP2C19 途径[5]。兰索拉唑经 CYP2C19 途径竞争性抑制氯吡格雷的效应仅在对氯吡格雷反应最好的患者中才显著[6]。

因此,奥美拉唑和艾司奥美拉唑削弱氯吡格雷抗血小板作用的程度最强,泮托拉唑中等,兰索拉唑和雷贝拉唑最弱。

2 相关药品说明书中的相互作用

从药品说明书中,我们看一看二者的相互作用有何差异。

1、氯吡格雷

由于氯吡格雷部分由 CYP2C19 代谢为活性代谢物,使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低。

奥美拉唑 80 mg 每日一次,与氯吡格雷同服或间隔 12 小时服用,均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降 45%(负荷剂量)和 40%(维持剂量)。这种血药浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低 39%(负荷剂量)和 21%(维持剂量)。

艾司奥美拉唑与氯吡格雷可能会产生类似相互作用。因些不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或艾司奥美拉唑联合使用。

2、奥美拉唑

表述与「氯吡格雷说明书」中大致类似,并建议避免奥美拉唑和氯吡格雷联用。

3、艾司奥美拉唑

健康受试者中的研究结果显示,氯吡格雷(300 mg 负荷剂量/75 mg 维持量)和艾司奥美拉唑(40 mg 口服日剂量)之间会发生药动药效学相互作用,导致氯吡格雷活性代谢产物的暴露量平均下降 40%,最终导致血小板聚集的最大抑制作用平均下降 14%。

4、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑

在健康受试者中,与氯吡格雷同时使用,对氯吡格雷的活性代谢产物或氯吡格雷诱导的血小板抑制无临床影响,当使用允许剂量的上述药物时,也不必调整氯吡格雷剂量。

综上,由于可能导致氯吡格雷抗血小板作用减弱,氯吡格雷不应与奥美拉唑、艾司奥美拉唑联用。正在使用氯吡格雷的患者,如果必须应用 PPIs,可考虑选用泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑。

3 氯吡格雷和 PPIs 联用对不良心血管事件发生率的影响

虽然多项研究显示 PPIs 会降低氯吡格雷的抗血小板作用,但其对临床心血管事件的影响仍然结论不一。

有研究发现,急性冠脉综合征(ACS)患者应用 PPIs 能降低消化道出血事件,不增加甚至会减少临床心血管事件[7-9]。究其原因,可能 PPIs 降低消化道出血的风险会增加 ACS 患者服用氯吡格雷的依从性,从而产生心血管获益。

此外,CYP2C19 的基因多态性对氯吡格雷和 PPIs 的作用也有影响[10]。慢代谢型患者 CYP2C19 活性低,对 PPIs 清除减慢,导致其血药浓度升高,能增强其胃黏膜保护作用;同时慢代谢型患者氯吡格雷活化受阻,抗血小板作用减弱,可能增加心血管不良事件发生风险。

相反,快代谢型患者酶活性增强,氯吡格雷抗血小板作用增加;同时对 PPIs 的清除也增加,导致出血事件增多,增加再住院风险。未来对 ACS 患者可以根据基因型采取 PPIs 个体化治疗。

4 临床用药建议

临床医生应尽量选用没有争议的泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑与氯吡格雷联用。

另外,尚未发现 PPIs 与阿司匹林和普拉格雷有相互作用,可用于有消化道出血高风险的患者。没有证据显示其它抑制胃酸分泌物如 H2 阻滞剂(不包括 CYP2C19 抑制剂西咪替丁)或抗酸剂干扰氯吡格雷抗血小板活性,必要时也可选用。

鉴于长期使用 PPIs 可能产生诸多不良反应,临床医生应合理规范使用 PPIs,避免滥用及长期不必要应用。

专家精彩点评

点评专家:温晓娜 主任药师 天津市第三中心医院 

本文在选题上密切结合临床需求,解决临床问题,具有非常好的实用价值。作者参考大量文献对氯吡格雷能否与 PPIs 药物联用问题进行探讨,临床上关于二者合用潜在的相互作用是否增加临床不良心脑血管事件的风险目前尚存争议。本文从氯吡格雷和 PPIs 相互作用的机制、说明书中两者相互作用的内容、联用后对不良心血管事件发生率的影响等方面进行分析,并提出临床用药建议,可作为临床应用时的参考。

由于不同 PPIs 呈现出不同的药代动力学特点及代谢途径,与氯吡格雷联用发生潜在药物相互作用的情况不同,应根据具体情况合理选择。根据 PPIs 不良反应评估结果,2022 年国家药品监督管理局对该类药品说明书内容统一修订,对于能否与氯吡格雷联合使用问题进行补充,结合现有的 PPIs 相关的指导原则和专家共识,PPIs 类与同样经该酶代谢的氯吡格雷合用时应警惕引起的不良反应。对氯吡格雷联合用的 PPIs 种类选择,建议奥美拉唑与氯吡格雷避免联用,使用奥美拉唑时,应考虑使用其他药物进行抗血小板治疗;不鼓励艾司奥美拉唑与氯吡格雷同时使用;当使用允许剂量的泮托拉唑或雷贝拉唑时,不必调整氯吡格雷剂量;氯吡格雷与批准剂量的兰索拉唑合并给药时,无需调整前者的剂量。临床在同时使用 PPIs 和氯吡格雷时应谨慎,需充分评估患者心血管事件的风险和消化道出血的风险,还应充分考虑不同 PPIs 对氯吡格雷抗血小板作用的影响,尽量选择没有争议的品种,密切监测临床疗效和不良反应,从而确保临床用药安全。

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参考文献:

1. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, Mansourati J, Mottier D, Abgrall JF, Boschat J. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60.

2. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pumpinhibitors following acute coronary syndrome [J]. JAMA, 2009,301 (9): 937-944.

3. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitko PE, Austin PC, Tu JV, Henry DA, Kopp A, Mamdani MM. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8.

4. 李小雯, 郑松柏.CYP2C19 基因多态性及其对质子泵抑制剂疗效影响研究进展 [J]. 中国新药与临床杂志, 2013, 32(10):5.

5. Pallotta S, Pace F, Marelli S. Rabeprazole: a second-generation proton pump inhibitor in the treatment of acid-related disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug;2(4):509-22. doi: 10.1586/17474124.2.4.509.

6. Norgard NB, Mathews KD, Wall GC. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1266-74. doi: 10.1345/aph.1M051. Epub 2009 May 26.

7. Vaduganathan M, Cannon CP, et al. Efficacy and Safety of Proton-Pump Inhibitors in High-Risk Cardiovascular Subsets of the COGENT Trial. Am J Med. 2016 Sep;129(9):1002-5.

8. Feng ST, Yan Y, Fan JY, Wang X, et al. [Impact of concomitant use of P2Y12 inhibitors and proton pump inhibitors on ischemia events in patients with acute coronary syndrome in real world]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016 Sep 6;96(33):2611-2615. Chinese.

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10. Depta JP, Lenzini PA, Lanfear DE, Wang TY, Spertus JA, Bach RG, Cresci S. Clinical outcomes associated with proton pump inhibitor use among clopidogrel-treated patients within CYP2C19 genotype groups following acute myocardial infarction. Pharmacogenomics J. 2015 Feb;15(1):20-5.

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