阿尔茨海默病诊治最新 6 大突破，一文速览

原创 作者:郁金泰、黄钰媛 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-09-20 20:02 发表于浙江

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近年来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）在防、诊、治等多个领域取得了全面进展。

发病机制方面：tau 与炎症免疫的参与丰富了我们对 AD 等神经退行性疾病的认识。血液生物标志物在 AD 早期诊断方面表现出极高的诊断潜力，有望改写 AD 生物标志物诊断框架。首个痴呆可调控危险因素图谱发布，为痴呆预防提供科学指导，通过积极干预有望预防近一半的痴呆发生。治疗领域：多个针对淀粉样蛋白疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapies，DMT）的临床试验数据展示出突破性疗效。这些最新进展振奋人心，为 AD 患者提供了更多选择和希望，也将进一步推动该领域的临床研究与实践。

01 阿尔茨海默病发病炎症免疫新机制

β-淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）以及 tau 蛋白异常积累都被认为 AD 的标志性病理过程，但研究发现，与大脑萎缩密切相关的是 tau 的异常聚集，而与 Aβ 沉积的关系并不明显。

过去 20 年来已经观察到包括 T 细胞在内的适应性免疫系统在人类大脑中起重要作用1, 2。

KAYA 等研究发现具有 tau 病理，而非 Aβ 病理沉积的小鼠发展出一种独特的固有免疫和适应性免疫反应，小胶质细胞或已激活了触发免疫反应的信号通路3。小胶质细胞或 T 细胞的消耗阻断了 tau 蛋白介导的神经退行性改变，而应用干扰素 γ 和 PDCD1 抑制剂可显著改善大脑萎缩4。这项研究揭示了与  tau 病理有关的免疫改变，并提出小胶质细胞和 T 细胞共同协作以应对 tau 导致脑萎缩的新假说。这一发现改变了我们对大脑衰老和神经退行性疾病的理解，并有望成为治疗 AD 的新靶点5。

另一项研究发现 TRIM11 具有与 tau 蛋白质控相关的重要作用，TRIM11 在 AD 大脑中明显下调。TRIM11 促进突变型 tau 和过剩正常 tau 的蛋白酶体降解，同时通过作为分子伴侣防止 tau 错误折叠等方式增强 tau 的可溶性。将 TRIM11 基因递送到多种小鼠模型大脑中可以改善多个 tau 动物模型的病理、神经炎症和认知障碍。这些结果表明，TRIM11 下调有助于 tau 病理的发生，恢复 TRIM11 表达可能成为一种有效的 AD 及其他神经退行性疾病治疗新策略6。

02 血液生物标志检测有望成为 AD 诊断新方式

血液生物标志物具备便捷、经济、可重复、广泛适用以及潜在的预测价值等优势。抽血相对于脑脊液（CSF）采集或脑影像扫描（PET/CT）过程简便且无创。利用血液生物标志物进行 AD 的早期诊断为疾病的早期干预提供了新的可能。

近期的研究结果支持血浆 p-tau231 和 p-tau217 作为早期 Aβ 沉积状态标记，在疾病后期阶段，它们也会提示 tau 缠结的累积7。但是，血浆中的 p-tau181 和 p-tau231 的表现劣于 CSF 中的 p-tau181 和 p-tau231。相比之下，血浆和 CSF 中的 p-tau217 在鉴定淀粉样 PET 阳性和生物学定义 AD 方面具有对等的诊断效能8。血浆 p-tau217 的应用可能有助于减少对侵入性腰椎穿刺检查的需求，同时不会损害 AD 诊断准确性8。

血液生物标志物可以较准确地检测 AD 的病理学变化，但目前仍在探索如何将其整合到完整的临床诊疗流程中，以减少对 CSF 或 PET/CT 等确诊性检查的需求，这是将研究成果真正应用于临床实践的关键性问题。

近日，Wagner S. Brum 等提出了基于血浆 p-tau217 模型对轻度认知功能障碍进行风险分层，进一步识别脑部 Aβ-PET 状态的高效两步诊断流程。该模型结合了血浆 p-tau217、年龄和 APOE ε4 状态，将患者分为低、中、高风险组，各组总体准确率分别为 88.2%、90.5% 和 92.0%，减少确认性检查的需求最高达 85.9%9。

Robert Perneczky 等也提出将血液生物标志物作为二级医院 AD 诊疗的筛查手段，将 AD 高危人群及血液生物标志物异常患者推送至痴呆专病专家进行确定性诊断，以便于评估潜在风险和效益以启动疾病修饰治疗10。

血液生物标志物将为临床试验的筛查和记忆门诊的诊疗工作提供一种经济实惠的 AD 诊断策略，在未来 AD 临床中的推广应用值得期待。

03 AD 生物标志物定义诊断框架与时俱进、即将更新

2022 年及本年度在阿姆斯特丹举办的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）都重点探讨了今后研究与临床探索应用血液生物标志物的必要性。受益于敏感性和精确性检测方法的进步，多种血液生物标志物在 AD 领域取得了快速进展。

除了以往关注的 Aβ、p-Tau、轻链神经丝蛋白外，新出现的星形细胞生物标志物神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）也在 AD 诊断领域中表现优异。Shen 等研究发现 GFAP 在 AD 的早期阶段就已显著升高，可以准确识别不同阶段的 AD，并区分 AD 痴呆和非 AD 痴呆，同时有助于预测 AD 的临床进展11 。

近年来，AD 多种致病机制的发现发展和靶向疗法进入临床实践的前景，使得临床医生、学术界和工业界对 AD 生物标志物分类和基于生物学定义 AD 分期的概念性调整变得十分必要。

因此，今年 AAIC 会议上，美国国家老年研究所-AD 协会提议将 2018 年 AD 诊断框架扩展到共同适用于研究和临床实践的实用性框架，加入了最近开发的 A、T 和（N）三种血浆生物标志物。在以往 AT（N）基础上，纳入 AT（N）以外的新的生物标志物类别 X，X 主要包括有炎症/免疫机制，以及两个常见的非 AD 共患病类别，即脑血管损伤和突触蛋白病。

新的诊断标准还提出了一些适用于 AD 研究阶段，尚未被广泛验证，但极具应用潜力的液体生物标志物，其中 MTBR-243 是一种新型非可溶性 tau 聚集物的 CSF 生物标记物，CSF 中 MTBR-243 与 tau-PET 和疾病进展密切相关12。

以新框架为研究与临床应用转化的起点，今后需要进行大量工作来标准化和量化生物标志物的水平，明确其在临床验证中的效果，整合不同类型的生物标志物（包括核心 AD、非核心和非 AD 共患病），并结合人口统计学和遗传学信息，以实现分层预测 AD 风险与进展。

04 阿尔茨海默病的可调控危险因素和预防新进展

痴呆是一种多因素复杂疾病，既往研究多聚焦于单个危险因素，缺乏对痴呆危险因素的整体认识。Zhang 等首次描绘了包含有糖尿病、抑郁、睡眠等 62 个痴呆可调控危险因素图谱13，覆盖了生活方式、共患病、精神心理因素、生体指标、社会经济地位、居住环境共 6 个类别。

通过人群归因分数建模发现积极干预可预防 47.0%～72.6% 的痴呆发生。类似的，Uleman 等开发了一个包含 33 个因素和 148 个因果关系的 AD 系统动力学模型，对 15 个可改变的风险因素的干预结果进行排序，发现睡眠质量和抑郁症状对认知衰退产生最大影响14。

基于大型前瞻性队列，Chen 等首次揭示基础代谢率、瘦体重、电脑使用情况、户外暴露时长和是否挑食 5 个新增 AD 风险因素15。此外，血细胞指标和贫血与痴呆发病风险、脑结构变化存在广泛关联，贫血与全因痴呆风险增加 56% 相关16。通过干预和管理这些可调控危险因素，预期将全面降低痴呆患病风险。

在中国人群中，中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究（CABLE）队列和中国纵向健康长寿调查进行了多项研究，验证并确认了一系列中国人群认知障碍可调控风险因素，包括高血压17、抑郁18、空气污染（PM2.5）19、健康的生活方式（不吸烟、适度饮酒、无社交隔离、规律锻炼）20 和饮茶21 等。

05 Aβ 靶向疾病修饰治疗厚积薄发、捷报频传

β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的沉积被认为是 AD 的关键病理事件，这一病理改变往往早于症状出现约 10～20 年。虽然，多项针对 Aβ 的药物临床试验未能显著改变临床结果，但近 3 年来，aducanumab、lecanumab 和 donanemab 相继表现出潜在的治疗效果，给已经沉寂了 20 余年的 AD 领域  DMT 研发与临床应用注入强心剂。

今年发布的 CLARITY-AD 试验结果显示，接受 lecanemab 治疗的参与者平均认知衰退减缓了约 25%，与接受安慰剂的患者相比，18 个月治疗期延缓疾病相关进展约 4～5 个月，并且能够持续减少 Aβ 沉积和 tau 聚集22，23。这项确认性研究证实了 lecanemab 是一种安全有效的 AD 治疗方法。

2023 年 7 月 6 日，美国食品药品监督管理局（FDA）将 lecanumab 从加速批准转为传统批准，意味着 lecanumab 成为首个从加速批准转为 FDA 完全批准的 AD 疾病修饰药物。在积攒了近 20 年实验室与临床研究基础之上，我们终于见证了 AD 疾病修饰药物的厚积薄发，这一鼓舞人心的结果一定程度上代表着 AD 领域的历史时刻 —— 疾病修饰治疗进入一个新时代。

最近发布的 TRAILBLAZER-ALZ 2 III 期试验数据显示，donanemab 在整体人群和低或中度 tau 病理患者（主要关注的研究人群）中显著减缓了阿尔茨海默病的临床和病理进展，其中低或中度 tau 病理患者 17.5 个月治疗延缓疾病进展达 35.1%，高度 tau 病理患者的获益程度较低中度患者减低，这突显了早期启动治疗的重要性24。

在面对这一突破性进展带来的喜悦同时，不能忽视的是，AD 疾病修饰药物仍是一把双刃剑，所有 AD 免疫治疗的一个特别关切的问题是 MRI 可见的与淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），往往表现为临时性脑部肿胀（ARIA-E），通常会随时间解决，并可能伴有脑内或脑表面出血点（ARIA-H），这可能与淀粉样物质从脑血管壁上快速清除有关25。最严重的情况是使用该类药物治疗的患者可能会出现颅内出血导致死亡。

除了一些安全性问题外，免疫疗法的提供也将对世界卫生系统构成极大的挑战，一方面，AD 早期患者基数庞大，另一方面，AD 的早期诊断（需要依赖生物标志物确诊）、DMT 的使用以及安全监测都需要耗费大量的医疗资源，对个人及家庭有较大经济压力26。

06 AD 药物研发多管线齐头并进，基因沉默药物开启临床试验

临床试验作为明确药物疗效和安全性数据的唯一途径，对于药物的批准和广泛应用具有重要意义。AD 研发管线包含了针对不同阶段和靶点的候选药物，截至 2023 年 1 月 1 日，有 141 种药物正在进行共 187 项 AD 临床试验，包括 36 种药物在 III 期试验中，87 种药物在 II 期试验中，31 种药物在 I 期试验中。

药物研发涉及的靶点覆盖了几乎所有 AD 研究本体（CADRO）类别，包括 Aβ、tau 蛋白、载脂蛋白 E（APOE）、神经递质受体、神经发生、炎症、氧化应激、突触可塑性/神经保护、肠-脑轴、表观遗传调节因子、多靶点等等，其中，DMT 药物研发比例高达 78%27。神经递质受体、Aβ、突触功能和炎症是研发管线中最常见靶点，分别有 29 种、25 种、25 种、21 种药物在试验阶段27。

AD 药物研发管道正在引领新疗法的涌现。除了抗 Aβ 免疫疗法进入市场外，多个靶点药物在 III 期研究阶段崭露头角：brexpiprazole 可改善 AD 患者焦虑症状；suvorexant 减轻了 AD 患者失眠症状28，研究发现 suvorexant 可快速降低认知能力未受损的参与者 CSF 中 p-tau 和 Aβ 浓度29。

最新研究揭示致病性 tau 蛋白可激活小胶质细胞 cGAS-IFN 抗病毒通路，同时抑制神经元的自我修复，进而促进认知受损30。但针对 tau 蛋白的小分子药物或单克隆抗体疗法一直未能成功。

近日，第一个针对 tau 蛋白进行的一项反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide，ASO）疗法发布试验结果。Mummery 等在 1b 期临床研究中使用降解 MAPT 基因（编码 tau 蛋白）mRNA 的 ASO 药物 ——MAPTRx，发现接受高剂量 MAPTRx 治疗的轻度 AD 患者中 CSF 中 t-tau、p-tau 181 浓度成剂量依赖性下降，治疗 24 周平均降低达 50%31。

反义寡核苷酸通过直接改变蛋白质合成，提供了另一种针对 tau 蛋白的方法，可能对神经退行性疾病领域药物研发产生广泛影响，但 MAPTRx 是否能转化为临床改善及药物的安全性、可接受性仍有待观察32。

-丁香学术日历-

9.21 世界阿尔茨海默病日

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策划｜时间胶囊

投稿｜zhangjing3@dxy.cn

参考资料（上下滑动查看）：

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