徐雁教授:NMOSD 个体化治疗策略

徐雁教授:NMOSD 个体化治疗策略

原创 作者:DXY 整理 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-09-13 19:58 发表于浙江

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在中华医学会第二十六次全国神经病学学术会议上,中国医学科学院北京协和医院徐雁教授就「NMOSD 个体化治疗策略」进行了精彩报告,徐教授主要从「NMOSD 药物概览」及「NMOSD 分层管理」两方面进行了详细讲解。

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01 视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的发病机制

首先,徐教授介绍了 NMOSD 的发病机制,理解 NMOSD 的发病机制可以很好的理解 NMOSD 药物治疗靶点。

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目前,整体上认为 AQP4-IgG 是 NMOSD 致病性抗体。血清 AQP4-IgG 进入 CNS,导致 AQP4-IgG 与星形胶质细胞上的 AQP4 蛋白相结合。抗体依赖性星形胶质细胞损伤涉及 CDC、CDCC 和 ADCC 等机制,并进一步导致炎症反应、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和神经元丢失。CD59 糖蛋白通过抑制膜攻击复合物的形成抑制细胞裂解。在整个发病机制过程中,IL-6 起了重要的作用。

02 NMOSD 的治疗

整体上 NMOSD 的治疗分为两大类:

一类是非特异性的传统免疫抑制剂,包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等,非特异性抑制 T/B 细胞增值;

另外,NMOSD 进入一个生物制剂和精准靶点治疗的时代,主要包括 B 细胞的耗竭剂,包括伊奈利珠单抗、利妥昔单抗等;IL-6 受体拮抗剂,主要药物有萨特丽珠单抗、托珠单抗;C5 的拮抗剂,主要是依库珠单抗等。

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1)传统的免疫抑制剂

包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、米托蒽醌等。目前,吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤在 NMOSD 治疗中应用较多。

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2)B 细胞耗竭剂

包括符合 NMOSD 治疗适应证的伊奈利珠单抗,已经进入医保目录。该药第一年需要输液 3 次,随后每年输液 2 次。此外,利妥昔单抗是大家比较熟悉的,是超适应证应用于 NMOSD 治疗。目前还没有很明确的 RCT 证据证实哪一个治疗方案对 NMOSD 治疗更好。

奥法妥木单抗是 CD20 全人源化的单抗,主要是应用于多发性硬化,但由于是皮下注射,应用相对方便,很多医生已经将其应用于 NMOSD 治疗上。奥瑞珠单抗的适应症也是 CD20 全人源化的单抗,适应症是 PPMS,该药物明年有可能进入中国。

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利妥昔单抗相关临床试验数据显示,纳入 38 例 AQP4-IgG 阳性患者,和安慰剂相比,利妥昔单抗治疗复发比例显著降低。同样的,伊奈利珠单抗相关临床试验研究显示,纳入 AQP4-IgG 阳性及阴性患者,与安慰剂相比,伊奈利珠单抗可以很好的降低复发比率。奥法妥木单抗目前只有个案的报道。

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3)IL-6 受体拮抗剂

IL-6 受体拮抗剂中,有 NMOSD 适应证的是萨特丽珠单抗。该药是皮下注射药物,有研究显示萨特丽珠单抗与安慰剂相比,可以显著降低 AQP4-IgG 阳性及阴性患者的复发比例。

托珠单抗目前在我国的适应证是类风湿性关节炎,施福东教授将该药与硫唑嘌呤进行了对比研究,托珠单抗对 NMOSD 的疗效明显优于硫唑嘌呤。

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4)C5 补体的拮抗剂

主要是依库珠单抗。该药相关临床试验数据显示依库珠单抗在降低年复发率和改变残疾评分方面比较优秀。但是其副作用是脑膜炎球菌的感染,患者可能需要进行脑膜炎球菌相关疫苗的治疗。

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03 NMOSD 分层管理

目前,NMOSD 的治疗既有传统的免疫抑制剂,也有新型的单抗类药物。那么什么样的患者可以从传统免疫抑制剂获益?什么样的患者可以从单抗中获益?徐雁教授分享了其团队的相关研究工作的成果。

2016 年的前瞻性研究,吗替麦考酚酯的治疗是优于硫唑嘌呤和环磷酰胺。三个传统免疫抑制剂都能很好的降低年复发率,但对比生存分析,吗替麦考酚酯疗效更优。

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在 EDSS 评分的改善程度上,吗替麦考酚酯比硫唑嘌呤和环磷酰胺有一定的优势。

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在耐受性方面,吗替麦考酚酯因不良反应停药更少一些。

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此外,今年徐雁教授团队针对免疫抑制剂对 AQP4-IgG/复发的作用进行了研究。在前期研究基础上,主要探讨 NMOSD 患者应用免疫抑制剂长期获益情况。该研究纳入 400 例满足以下条件患者:AQP4-IgG 阳性,接收传统免疫抑制剂治疗 6 个月以上,且每 6 个月检测一次血清 AQP4-IgG。该研究中位随访时间是 3.7 年。

首先,徐雁教授团队研究了免疫抑制剂长期治疗对 AQP4-IgG 的影响。研究发现 AQP4-IgG 变化:有 32% 转阴,24.5% 滴度下降,43.5% 无变化。其团队做了数学模型,AQP4-IgG 中位转阴时间:76.4 月。

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AQP4-IgG 抗体转阴后在临床上有什么意义?AQP4-IgG 抗体转阴后,ARR 显著降低;做了相关分析显示:AQP4-IgG 转阴时间与复发显著正相关,即转阴的时间越长,复发风险越高。同时,其团队做了 AQP4-IgG 转阴危险因素的单因素和多因素回归分析。研究发现:发病年龄越大,发病时启动免疫抑制剂治疗,免疫抑制剂治疗前病程越短,AQP4-IgG 越容易转阴。

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此外,徐雁教授团队研究了免疫抑制剂对复发的作用。使用免疫抑制剂,复发患者比率为 43.4%。影响复发的危险因素:发病年龄,首次发病时是否累及多系统,以及治疗过程中 AQP4-IgG 抗体滴度升高或者并未下降。在此研究的基础上,其研究团队在进行传统免疫抑制剂治疗 5 年以上 AQP4-IgG 抗体阳性的患者得到了相似的结论。

04 总 结

最后,徐雁教授根据目前的研究数据,针对 NMOSD 药物治疗进行了总结:

1)治疗后,血清 AQP4-IgG 抗体是可以转阴的。

2)若半年内两次血清 AQP4-IgG 滴度有升高,提示未来半年复发风险升高。在此,徐教授提醒大家,建议 AQP4-IgG 抗体滴度尽量在同一实验室进行检测,减少人为因素的影响。在 NMOSD 治疗过程中,可以依据抗体滴度,选择治疗的策略。

3)发病年龄小于 50 岁或首次发作累及多个系统的患者较难从传统的免疫抑制剂中获益。针对以上患者首次治疗时,可以选择单抗类药物治疗。

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本文审核|徐雁教授

整理|梁唐娜  排版|时间胶囊

文图|讲者 ppt

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