徐安定教授:缺血性卒中脑细胞保护的机遇与挑战

徐安定教授:缺血性卒中脑细胞保护的机遇与挑战

原创 作者:DXY 整理 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-09-13 19:58 发表于浙江

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目前缺血性卒中通过早期溶栓、取栓、恢复灌注,已经取得显著疗效,成为最有效的早期干预措施,但仍有 50% 取栓再通的患者预后依然欠佳,其原因主要与再灌注损伤,再通后的无/低灌注以及选择病人的不精确有关。

保护神经血管、挽救缺血半暗带、延长再通时间窗、减少再通后出血转化一直是全球研究的热点,特别是神经保护剂的应用是全球数十年来高度关注的,而且在研发领域也是投入较多的,但其有效性一直存在争议,尚未得到公认。

在近日举行的中华医学会神经年会上,暨南大学附属第一医院徐安定教授就「缺血性脑卒中脑细胞保护的机遇与挑战——从 STAIR、SPAN 到 CARE」进行了精彩汇报,本文就主要内容进行整理。

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01 缺血性卒中脑细胞保护剂研发面临挑战

既往大概有超过 1000 多种的神经保护药物在临床前都显示了很好的效果,约 200 多种药物进入临床研究,但几乎没有药物最终能获得阳性结果。最经典的是 NXY059 的 II 期研究结果显示良好疗效,但 2006 年公布的其 III 期研究却依然为阴性结果。

当时一度认为脑细胞保护是没有前景的,所以在 2019 年之前各国指南都不推荐任何神经保护剂,美国指南更是认为神经保护剂是没有获益证据的。

02 AIS 脑细胞保护基础转化到临床的瓶颈及对策

AIS 脑细胞保护从基础研究到临床研究的问题在哪?这得到国际上很多专家的高度重视。1998 年,Mare Fisher 教授牵头,在美国建立了卒中治疗学术产业圆桌会议(Stroke Treatment Academie Industry Roundtable,STAIR)。

STAIR 的原则可以简单总结为:① 将临床前试验分为 I、Ⅱ、Ⅲ 期,其中 Ⅲ 期临床前试验要求多中心、盲法原则、随机对照、前瞻性研究、样本量足够大,以最大限度地模拟真实临床环境。② 再灌注基础上的脑细胞保护治疗。③ 单一靶点到多靶点的脑细胞保护;「脑细胞保护」代替「神经保护」。

1)临床前到临床试验转化困难的原因

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2)针对转化困难的临床前研究策略

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3)针对转化困难的临床前研究策略的实践:SPAN

2019 年在美国成立卒中临床前评估网络(Stroke Preclinical Assessment Network,SPAN)。

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SPAN 是在血管再通基础上,寻找潜在有效的脑细胞保护治疗方法,进行晚期临床前试验,SPAN 采用了一种新型的、自适应的、安全的系统,旨在延长再灌注治疗时间窗,与溶栓、取栓或两者结合时进一步改善预后。

SPAN 的成立是为了解决卒中治疗科学研究领域的重大需求。在过去,大量潜在有效的神经保护剂在临床前评估良好的基础上进行临床试验均以失败告终。SPAN 旨在筛选和选择极有希望的治疗方法,以便在人类临床试验中进行下一步研究。

SPAN 的初步成果:在今年公布的数据中,SPAN 通过多中心、多模式的研究评估了 6 种潜在有效的神经保护剂:包括法舒地尔、芬戈莫德、远隔缺血治疗、托珠单抗、尿酸联合 rt-PA、维利帕尼等。

在 STAIR/ARRIVE 策略指导下,SPAN 经受住了严格、全面的临床前评估,并取得一定成效,证实了大型的多中心实验网络能够减少已知偏倚的可行性。

对于 SPAN 的异质性,徐教授讲到,适当允许多中心实验室试验的异质性可以更好地模拟临床试验中卒中的异质性,并提高实验结果的可重复性和推广性,而这种需求就需要在 SPAN 这样的多中心网络中完成。

03 AIS 脑细胞保护的曙光和机遇

1)脑细胞保护治疗与再灌注治疗相结合的曙光

尿酸联合静脉 rt-PA 溶栓研究(URICO-ICTUS,2014,Ⅱb/Ⅲ I 期)虽然以失败而告终,但其抗氧化作用的机制,显示获益的趋势,部分亚组提示有效。

2020 年 ESCAPE-NA1 带来的启示:ESCAPE-NA1 研究是基于桥接取栓评估细胞保护与再灌注治疗结合的最终获益,虽然未得到阳性结果,但其亚组的阳性结论提示直接取栓时细胞保护治疗可能改善患者预后,进而启动 REPERFUSE-NA1 研究。

2)双靶点的保护:中国 TASTE 研究(非再通)

2023 年 6 月中国卒中学会重磅出版的《中国脑血管病临床管理指南(第 2 版)》 ,明确由「脑细胞保护」代替「神经保护」,对于脑梗死急性期治疗明确了脑细胞保护的概念,而且首次给出较高级别推荐。

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由北京天坛医院的王拥军教授牵头发起的 TASTE-2 研究,旨在评估依达拉奉右莰醇联合 EVT 治疗,对合并大血管狭窄或闭塞的 AIS 患者的治疗效果,现已完整入组患者的随访,期待该项研究结果的公布。

3)国际卒中大会上的中国 BAST 研究:再通,多靶点

由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、缪中荣教授发起的 BAST 研究结果今年发表在 JAMA 杂志,该项研究在 ISC 2023 大会上获得了保罗·达德利·怀特(Paul Dudley White)奖。 

BAST 研究结果显示,在接受静脉溶栓和/或血管内再灌注治疗的急性缺血性卒中患者中,丁苯酞可以提高患者在 90 天获得良好功能预后的比例,且不增加不良事件的风险。

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4)非药物保护:远隔缺血适应(RIC)保护

由陈会生教授团队发起的 RICAMIS 研究于 2022 年发表于 JAMA 杂志,研究表明对于中度急性脑梗死,RIC 可以有效地改善患者 90 天的神经功能结局。这也是中国学者在国际脑细胞保护研究领域做出的又一贡献。

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04 中国脑细胞保护之路:脑保护学术圆桌会(CARE)

为了进一步提升中国脑细胞保护的研究和临床应用水平,中国卒中学会 于 2023 年 4 月 1 日 在北京咋召开了 CARE 全国启动会,探讨新时代背景下脑细胞保护治疗的意义。

徐安定教授介绍到,脑保护学术圆桌会不仅仅关注急性缺血性卒中,同时关注出血性卒中、脑小血管病、再通治疗后的管理等领域的研究。 

针对缺血性卒中的病理生理机制,徐教授讲到了未来对于更多的挽救缺血半暗带的措施和方法的思考:包括多靶点组合、不同时期不同靶点策略组合、不同给药途径和药物载体、药物与非药物的结合策略等等。

05 团队近年来对于新靶点的探索

徐教授团队近年来对于新靶点的探索以及取得的研究成果:

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最后,徐安定教授表示中国卒中学会-CARE 委员会组织的《脑细胞保护科学声明》紧张撰写中即将正式发布,敬请期待 ! 期待借此大力促进我国脑细胞保护的研究、转化和临床应用 !

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本文审核|徐安定教授

整理|张群英  排版|时间胶囊

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