拆不掉的「定时炸弹」，术后复发概率超 50%，医生还能怎么办？

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-08-31 19:58 发表于浙江

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神经外科门诊，丁医生遇到了一个「症状典型」而又「难得一见」的病例。

患者是个 7 岁的男孩儿，看着比同龄人矮小，沟通起来也似乎比寻常孩子更怕生、话少。查体发现，患儿头颈和躯干有数个肉眼可见、大小不一、触碰会产生痛觉的瘤体，最大的一处像是一颗长在耳后的「鸡蛋」；同时全身共发现了 9 块咖啡牛奶斑，以及分布在腹股沟、腋下的雀斑多处。

”

从患儿的体征来看，这很可能是一例 I 型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 1，NF1）。NF1 在临床上非常罕见，据推算发病率约为 5/百万*，即便是行医多年，丁医生也只见过 2 次。

丁医生

孩子身上的神经纤维瘤、咖啡牛奶斑等特殊表现，提示可能是一种罕见的遗传性疾病——1 型神经纤维瘤病（NF1）。

《I 型神经纤维瘤病多学科诊疗指南（2023 版）》（以下简称「NF1 指南」）根据 2021 年美国 NIH 更新，提出 NF1 的诊断标准[1]：

家长

遗传病？大夫，我和孩子爸爸身上都没有瘤子，您是不是搞错了？

NF1 确实需要排除其他易混淆的疾病。除了基于瘤体、色素沉着这些体征进行诊断，无**父母患病史的孩子建议通过基因诊断等方式进一步明确诊断。

丁医生

NF1 可能需要与其他类似综合征进行鉴别，包括 Legius 综合征、McCune-Albright 综合征、II 型神经纤维瘤病、Noonan 综合征和结构性错配修复缺陷综合征等，基因检测可以协助明确诊断[2]。对于可疑 NF1 的患者，需要详细且准确的体格检查明确受累部位及范围，进一步选择合适的影像学检查如磁共振等协助明确诊断[3]。

家长

大夫，您看万一孩子是 1 型神经纤维瘤，这个病要怎么治疗啊？

皮肤上的斑可以不处理，但瘤体可能需要根据部位及病理类型评估一下是否需要手术治疗。

丁医生

皮肤神经纤维瘤（cNF）最为常见，常呈质软、无蒂或有蒂的肿瘤，无压痛，如加速生长可出现瘙痒症状[4]。手术切除是 cNF 治疗的主要手段，但由于 NF 患者皮肤受累范围广且瘤体数量较多，切除所有肿瘤并不实际，故目前手术治疗仅针对少量、较大且有症状的 cNF[3]。

此外，根据病理类型，神经纤维瘤可以分为结节型、弥漫型和丛状神经纤维瘤（PN）3 种病理类型，其中 PN 伴有多发结节的肿块，宛如「一袋蠕虫」样的外观，是一种几乎仅存在于 NF1 中的神经纤维瘤，其恶变为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的风险是所有病理学类型的神经纤维瘤中最高的[3]，因此需要予以重点关注。对于产生临床症状的神经纤维瘤、具有恶变影像学证据的病灶，以及体积过大的肿块（直径 > 6 cm），推荐进行手术治疗[3]。

家长

大夫，手术风险性高吗？瘤子切掉还会再长不？

*手术治疗是目前临床中最常使用的 PN 治疗方式，但也不能彻底治愈 NF1 或 PN，而手术年龄、部位、范围等都会影响术后复发几率*[3]。

丁医生

由于瘤体起源于神经、血供丰富，手术风险高、难度大，患者可能出现术中出血及术后神经功能障碍等并发症。体积巨大和/或浸润性肿瘤，由于并发症的发生率相对增加，因此一般选择缩小肿瘤缓解症状，同时尽量保留神经功能[3]。

一般来说，丛状神经纤维瘤复发主要与患者年龄、切除范围、肿瘤位置、生长类型等因素相关；手术切除范围越小、患者手术的年龄越小，术后复发进展的风险越高[3]。不同部位的 PN 也展现出不同的术后并发率，头颈部、面部肿瘤进展率最高，躯干部次之[3]。

家长

大夫，听起来手术风险挺高的，可以药物治疗吗？

*2023 年国内批准了一种可诱导瘤体缩小的口服药物——选择性丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂司美替尼*[3,5]。

丁医生

《I 型神经纤维瘤病多学科诊疗指南（2023 版）》提到，一项 Ⅱ 期多中心临床试验显示，使用 MEK 抑制剂司美替尼后，70% 的患者观察到部分缓解 (定义为肿瘤体积相比基线减少 ≥ 20%，维持至少 4 周) ，并且 80% 的患者是疗效持续 ≥ 1 年[3]。

除此之外，其他的靶向药物、基因、免疫治疗也在临床试验中取得了不错的结果，有望应用于临床。

家长

大夫，如果手术或药物治疗让病情稳定住了，日常还有哪些注意事项吗？

一旦确诊是 NF1，长期随访监测非常重要。

丁医生

PN 在低龄儿童中进展速度较快，因此即使没有已知或可见的 PN，也要重视 PN 筛查及长期的随访监测。一方面，PN 的临床监测应在首次发现及每次就诊时重复进行；另外，从儿童期到成年期，至少应进行 1 次全身 MRI 成像（WB-MRI）以监测 PN，并评估患者 MPNST 的进展风险；而对于 MPNST 高危患者，可进行更高频率的 WB-MRI 评估[6]。

看着六七岁的患儿，听着家长连珠炮般的问题，丁医生暗暗叹了一口气，这注定会是一场「看不到尽头」的求医之路。作为一种罕见疾病，NF1 受累系统广、表现多样，临床实践中很容易被误诊，而即使明确诊断以后，治疗随访方案的制定、并发症的监控、复发后的诊疗选择也都是诊疗路上的道道难关。哪怕患者进入成年期，也面临着随访和日常管理的阻碍，甚至在考虑生育问题时也需要接受遗传咨询。

但困境中的希望是，NF1 是一种有药可治的罕见疾病。

一方面，应用 MEK 抑制剂靶向治疗，可以为不可手术且有症状的 PN 患儿提供宝贵的药物治疗机会，让患儿在不必承担手术风险的同时，也能有缩小 PN 体积、改善疼痛影响、延缓疾病进展的希望[8,9]。

另一方面，2023 年中国罕见病联盟 I 型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组联合国内专业人士共同制定了《I 型神经纤维瘤病多学科诊疗指南（2023 版）》[3]，这是针对 NF1 的诊疗难题提出的国内首部多学科协作临床指南。这一指南的发布，有利于帮助临床医生克服诊疗难点，为 NF1 患者提供专业规范的诊疗指导；更进一步来说，通过在有条件的中心设立专门的 NF1 多学科诊治平台，我们可以为患者及家庭提供长期、个体化、综合性疾病诊疗随访咨询服务，进一步优化诊疗体验，全方位提高生活质量。

小结

1. NF1 患者临床表现复杂，需要多学科评估，并制定诊治方案。

2. NF1 患者神经纤维瘤有临床症状、恶变影像证据，以及体积过大的肿块（> 6 cm）可以考虑进行手术治疗。

3. 根据患者瘤体情况及个人意愿，PN 患者还可以选择 MEK 抑制剂靶向治疗。

* 中国 NF1 发病率的估算方法：

中国 NF1 发病率 = 新生儿发病率 x 中国人口出生率

根据全球数据推算，新生儿发病率为 0.33‰[2]，2016 年国家统计局公布的人口出生率数据为 13.57‰[10]，计算得到中国 NF1 发病率约为 5/百万。

# 截至 2023 年 8 月23 日

* 本材料由阿斯利康提供，旨在满足您的医学信息需求。仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。文中病例仅为个案参考，不作为诊疗依据。

审批号：CN-121112，过期日期：2024-8-29      

内容策划：王茉
内容审核：陈晓慧

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1] Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation[J]. Genet Med, 2021,3(8):1506-1513.

[2] 中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组,全国整形外科多中心研究平台. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中国修复重建外科杂志,2021,35(11):1384-1395. DOI:10.7507/1002-1892.202108065.

[3] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组． Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) ［J］． 罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[4] 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范(2021年版).中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.

[5] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selumetinib-neurofibromatosis-type-1-symptomatic-inoperable-plexiform-neurofibromas 查询日期：2023 年 8 月 21 日

[6] https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MTNmMmJjYmI1MWNlZjgyNTU5MGVlNTQzNjlhOGYxMWMmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw 查询日期：2023 年 8 月 21 日

[7] 硫酸氢司美替尼胶囊说明书. 核准日期：2023 年 4 月 28 日

[8]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med, 2020, 382(15):1430-1442.

[9] Carton C, Evans DG, Blanco I, Friedrich RE, Ferner RE, Farschtschi S,et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1[J].EClinicalMedicine, 2023, 56:101818.

[10]  国家统计局国家数据库. https://data.stats.gov.cn/easyquery.htm?cn=C01&zb=A0302&sj=2021  ，核准时间：2023 年 8 月 21 日