急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识｜全文速览

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-08-30 19:58 发表于浙江

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急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识☆

中国医师协会神经内科医师分会脑血管病专家组

摘 要 

为临床医师合理使用新型溶栓药物——替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性卒中提供参考依据。由中国医师协会神经内科医师分会组织相关脑血管病专家成立共识编写专家组，通过系统回顾相关文献，总结已发表的临床研究及临床试验网（https://clinicaltrials.gov）注册研究信息，按照《中国脑血管病指南制定方法及应用》，反复讨论制定专家共识。本共识对替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性卒中的适应证、药物剂量和安全性等方面提出了明确的推荐意见，同时对轻型卒中、后循环卒中以及联合血管内治疗等方面也展示了进一步探索前景。本共识为相关学科临床医师使用替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性卒中和进一步开展相关临床研究提供了可行性建议和指引。

关键词 专家共识；循证医学；急性缺血性卒中；静脉溶栓；替奈普酶

【引用格式】中国医师协会神经内科医师分会脑血管病专家组. 急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识[J]. 中国神经精神疾病杂志，2022，48（11）：641-651.

【Cite this article】Cerebro‐ vascular Disease Group of Neurology Sub-Association of Chinese Medical Doctor Association. Chinese expert consensus on teneplase intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2022，48（11）：641-651.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2022.11.001

静脉溶栓是目前急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）恢复血流灌注的最主要手段[1]。临床使用的静脉溶栓剂历经了三代药物研发：第一代以链激酶（streptokinase）和尿激酶（urokinase）为代表，此类药物在溶栓的同时，降低血液中纤维蛋白原及凝血因子，缺乏纤维蛋白特异性，易导致出血事件发生；第二代为重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），具有高度的纤维蛋白特异性，是目前国际上唯一被批准用于治疗AIS的溶栓药物[2]，但由于半衰期（< 5 min）短[3]，静脉注射后需静脉滴注维持用药；第三代主要是对第二代药物进行基因改构而获得的变异体，例如替奈普酶（tenecteplase，TNK）、瑞替普酶（reteplase，rPA）和去氨普酶（desmoteplase，bat-PA）等，药理及药代动力学特性得到进一步优化，提高了与纤维蛋白结合的特异性，又延长了半衰期。其中TNK是目前国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物，已积累了较多临床证据，提示疗效和安全性与rt-PA类似，但半衰期（20-24 min）长[4]，只需单次静脉注射给药而不必静脉点滴维持用药，使用方便。在新冠疫情流行高峰期间，由于TNK给药便捷，全球许多卒中中心已超说明书使用TNK治疗AIS[5]。我国自主研发的TNK，多项临床研究证实了其对急性心肌梗死的疗效和安全性[6-7]。2015年国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）批准其用于发病6 h内急性心肌梗死的静脉溶栓治疗[8]，针对AIS静脉溶栓的多项临床试验也证实了其有效性和安全性[9-10]，其中Ⅲ期临床试验结果已在2022年于新加坡召开的世界卒中大会（World Stroke Conference，WSC）上公布，正式论文待发表。

然而，在临床实践中如何选择和合理使用TNK治疗AIS，至今国内外尚缺乏具体指导建议。为帮助和促进临床医师合理、规范地使用第三代溶栓药物TNK，由中国医师协会神经内科医师分会牵头，组织国内脑血管病领域权威专家成立本共识制定委员会，通过系统检索Medline、PubMed、OVID、EMBase、CNKI和万方数据库，对TNK治疗AIS研究证据进行评阅和审议，基于循证医学证据评价标准并结合中国AIS临床需求，撰写并制定本共识供临床应用参考。推荐强度和证据等级标准参考了《中国脑血管病指南制定方法及应用》[11]。本共识在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2022CN723）。

1 替奈普酶药理特性

TNK为rt-PA的变构体，通过取代rt-PA的三个结构位点氨基酸而来，其中103位点（T）的苏氨酸被天冬酰胺替代，通过新增一个糖基化位点延长了半衰期；117位点（N）的天冬酰胺被谷氨酰胺替换后，血浆清除率降低、半衰期延长，4个丙氨酸在296-299位点（K）取代了赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸，提高了其对于内源性纤溶酶原激活物抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的抵抗能力和对纤维蛋白结合的特异性，因而又称TNK-tPA或TNKase， 简称TNK。与rt-PA相比，TNK血浆初始半衰期由短于5 min提高至约24 min，纤维蛋白特异性提高14倍[4]。用药时以无菌注射用水溶解后5~10 s内静脉注射完毕。TNK经肝脏代谢，体重和年龄明显影响其血浆分布和清除率，给药时须随体重调整剂量。TNK在2000年已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）[12]，随后，世界各国又广泛开展了 TNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究。

2 替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中

目前TNK静脉溶栓治疗AIS已经积累了大量的证据，包括TAAIS、ATTEST、NOR-TEST、EXTEND-IA TNK和 AcT等研究。这些研究表明，TNK疗效不逊于rt-PA，且可能具有更高地安全性，在大血管闭塞患者中可能实现更快更完全地再灌注，尤其TNK单次静脉注射的给药方式，方便快捷，适合转运患者，缩短静脉溶栓至股动脉穿刺时间，显示了良好的应用前景。表2列举了目前注册在研（https://clinicaltrials.gov/）的多项Ⅱ和Ⅲ期随机对照临床试验以及真实世界研究，包括：①标准时间窗内研究，TASTE（ACTRN12613000243718）、ATTEST-2（NCT02814409）等将为TNK在发病4.5 h内AIS中的应用提供更高级别的证据；②超时间窗研究，CHABLIS-TⅡ（NCT04516993）、TRACE Ⅲ（NCT05141305）与TIMELESS（NCT03785678）、ETERNAL-LVO（NCT04454788）等将为TNK超时间窗溶栓提供重要证据；③血管内治疗研究，DIRECT-TNK（NCT05199194）和BRIDGE-TNK（NCT04733742）等将为其在桥接取栓治疗中提供进一步高质量证据；④后循环静脉溶栓研究，POST-ETERNAL（NCT05105633）为基底动脉闭塞卒中患者TNK静脉溶栓治疗提供数据。作为新一代溶栓药物，TNK便捷的给药方式及优越的药理学特性，使其成为目前更具前景的一线溶栓药物。期待更多的临床研究能为TNK静脉溶栓治疗AIS提供更确凿的证据，也期待更多新型溶栓药的研发为AIS的救治提供更有力手段。

表2   在研和拟启动的TNK随机对照临床试验（来源自clinicaltrials.gov）

本共识执笔者 通讯作者 编写专家组成员：

执笔者：陈会生（沈阳军区总医院），杨清武（陆军军医大学新桥医院），程忻（复旦大学附属华山医院） 

通信作者：董强（复旦大学附属华山医院），于生元（解放军总医院第一医学中心），曾进胜（中山大学附属第一医院）

编写专家组成员（按姓名笔划顺序）：

于生元（解放军总医院第一医学中心神经内科医学部）、马建华（新疆医科大学第一附属医院）、马桂贤（广东省人民医院）、马爱军（青岛大学附属医院）、王伟（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、王满侠（兰州大学第二附院）、文国强（海南省人民医院）、田成林（解放军总医院第一医学中心）、成江（宁夏医科大学总医院）、朱润秀（内蒙古自治区人民医院）、刘芳（中国医科大学附属第一医院）、刘俊艳（河北医科大学第三医院）、刘竞丽（广西医科大学附属第一医院）、刘尊敬（北京大学人民医院）、米东华（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心）、许予明(郑州大学第一附属医院)、李长清（重庆医科大学附属第二医院）、李常新（山西医科大学第一医院）、李新（天津医科大学第二医院）、杨弋（吉林大学第一医院）、杨清武（陆军军医大学新桥医院）、吴波（四川大学华西医院）、吴钢（福建医科大学附属第一医院）、余剑（中山大学附属第一医院）、谷文萍（中南大学湘雅医院）、宋水江（中南大学湘雅医院）、宋海庆（首都医科大学宣武医院）、张拥波（首都医科大学北京友谊医院）、张忠玲（哈尔滨医科大学附属第一医院）、张莉莉（陆军军医大学第三附属医院）、张清秀（南京大学医学院附属鼓楼医院）、陆正齐(中山大学附属第三医院)、陈会生（沈阳军区总医院）、陈晓春（福建医科大学附属协和医院）、周志明（皖南医学院弋矶山医院）、郑昆文（云南省第一人民医院）、屈新辉（江西省人民医院）、赵玉华（西藏自治区人民医院）、胡波(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、侯倩（青海省人民医院）、党超（中山大学附属第一医院）、秦新月（重庆医科大学附属第一医院）、徐安定（暨南大学附属第一医院）、徐运(南京大学医学院附属鼓楼医院)、郭毅（深圳市人民医院）、资文杰（陆军军医大学新桥医院）、曹勇军（苏州大学附属第二医院）、龚涛（北京医院）、彭斌(中国医学科学院北京协和医院)、董强（复旦大学附属华山医院）、程忻（复旦大学附属华山医院）、曾进胜（中山大学附属第一医院）、谢鹏（重庆医科大学附属第一医院）、楚兰(贵州医科大学附属医院)、蔡坚（上海交通大学医学院仁济医院）、魏东（西京医院神经科）、魏微（解放军总医院第七医学中心）

本共识参考文献：

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本文获《中国神经精神疾病杂志》编辑部授权发布

本文审核｜曾进胜教授