付建辉教授：脑小血管病诊治现状及探索之路

原创 作者:付建辉、HH 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-08-03 19:58 发表于浙江

原文地址：付建辉教授：脑小血管病诊治现状及探索之路

脑小血管病（CSVD）是指主要累及颅内小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉的一组临床、影像、病理综合征。CSVD 与认知及情感障碍、步态障碍、尿失禁等疾病密切相关。

为了使大家深入了解 CSVD，来自复旦大学附属华山医院神经内科的付建辉教授在「神采飞扬」栏目中对 CSVD 的诊治现状及进展进行了详细介绍。

点击可查看完整视频内容

01

CSVD 诊断：2023 新术语

CSVD 经典的影像学表现包括脑白质高信号、腔隙、微出血、扩大的血管周围间隙等。2023 CSVD 国际影像标准 STRIVE-2（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging）对 CSVD 的影像表现进行了严格、统一的术语定义 [1]。具体有 7 项影像学表现（图 1）：

1）近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）

2）腔隙（lacune）

3）脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）

4）血管周围间隙（perivascular space，PVS）

5）脑微出血（cerebral microbleed，CMB）

6）皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis，CSS）

7）皮层微梗死（cortical microinfarct）

图 1 [1]

偶发 DWI 阳性（DWI+）病灶是 2023 CSVD 国际影像标准 STRIVE-2 中新增的影像表现。偶发 DWI+ 发生比例高达 10% 以上，可能在未来引起认知、步态等功能减退。偶发 DWI+ 可演变为 WMH、腔隙、CMB，或消失，在严重 CSVD 中较常见。

偶发 DWI+ 与 RSSI 的区别在于，偶发 DWI+ 没有引起明显的神经功能损害；而 RSSI 是伴有症状的脑梗死。二者本质上是一致的，都主要是小动脉硬化导致的。目前，仍需要探究偶发 DWI+ 的病因、病理、临床相关性以及与 RSSI、微梗死的病因病理重叠等问题。

02

CSVD 的治疗

由于 CSVD 发病机制仍不十分清楚，病因、影像及临床存在较大的异质性，缺血与出血并存等特点，目前缺乏针对脑小血管病的 RCT 研究。CSVD 的治疗方面仍面临着诸多问题。

1）CSVD 导致的缺血性卒中急性期是否需要溶栓治疗?

对于这一问题，需要从溶栓获益和溶栓后出血风险两方面进行考虑。

CSVD 导致的卒中往往为轻型卒中，轻型卒中进行溶栓治疗效果如何呢？PRISMS 研究是一项随机、双盲、多中心、阳性对照 IIIb 试验 [2]。旨在评估轻型卒中（NIHSS 0～5），并且没有明确的致残性功能缺损患者，使用阿替普酶的疗效和安全性。该研究未证实在症状发作 3 小时内阿替普酶对轻型卒中患者的疗效获益。

北部战区总医院陈会生教授团队进行的 ARAMIS 研究则再次证实发病 4.5 小时以内、NIHSS 评分 5 分及以下的轻度非致残性缺血性卒中患者接受双联抗血小板治疗是安全的，并且不劣于接受阿替普酶静脉溶栓治疗（图 2）[3]。

图 2 [3]

CSVD 患者溶栓后出血风险方面，一项综述研究了脑白质病变与溶栓后出血的关系 [4]。该研究纳入了 15 项相关研究，共 6967 例患者。研究结果显示，有中重度脑白质病变的患者溶栓后发生症状性颅内出血的风险是没有至轻度脑白质病变患者的 2.4 倍。并且随访 3 个月时，有中重度脑白质病变的患者更有可能出现较差的功能结局。

另一项研究则发现脑微出血增加溶栓出血的风险 [5]，该研究显示脑微出血数目越多，溶栓后发生症状性颅内出血和脑实质出血的风险越高。

因此，2019 AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南指出：

> 对于轻型卒中：

符合静脉溶栓适应证但症状较轻的非致残性卒中患者（NIEISS 评分 0～5 分），不推荐在症状出现或距离最后正常时间 3 h 内给予静脉阿替普酶溶栓治疗。

符合静脉溶栓适应证但症状较轻的非致残性卒中患者（NIHSS 评分 0～5 分），不推荐在发病或距离最后正常时间 3～4.5 h 时给予静脉阿替普酶溶栓治疗。

> 针对出血风险：

符合静脉溶栓适应证但存在较多 MRI 上微出血灶的患者，静脉阿替普酶溶栓治疗可能与自发性颅内出血风险增加相关，获益尚不明确。如果权衡之下仍有潜在获益的患者，静脉溶栓治疗可能是合理的。

2）脑卒中二级预防能否用于 CSVD 二级预防？

目前非心源性缺血性脑卒中二级预防主要是防治动脉粥样硬化，包括降压治疗、抗血小板治疗及降脂治疗。那么这些策略是否也适合于 CSVD 患者呢？由于研究众多，在这里我们仅列举降压治疗方面的一系列研究。之后介绍 2021 年欧洲卒中杂志对隐源性 CSVD 降压治疗、抗血小板治疗及降脂治疗的相关推荐。

降压治疗方面，2018 年一篇纳入 4 项研究、1396 例患者的 meta 分析提示，降压治疗能够延缓 WMH 的进展 [6]。SPS3 研究比较了强化降压与常规治疗对腔梗患者卒中复发的影响 [7]。该研究纳入 3020 例腔梗患者，强化降压组血压低于 130 mmHg，常规治疗组血压为 130～140 mmHg，平均随访 3.7 年，结果提示强化降压组卒中复发有下降趋势。

但 2021 年发表的 PRESERVE 研究则显示强化降压对严重的脑小血管病影像标记物的影响与标准降压无显著性差异 [8]。SPRINT 研究的一项亚组分析提示强化降压延缓 WMH 的进展，但可能使全脑体积减少，未见认知功能损害 [9]；另一项亚组分析显示与标准降压相比，强化降压能增加全脑血流 [10]。

2021 年欧洲卒中杂志对 CSVD 降压治疗的推荐是 [11]，建议对高血压性隐源性 CSVD 患者（≥ 140/90 mmHg）使用降压治疗，以防止 CSVD 病变的扩大和相关临床表现。证据质量低，但推荐力度为强烈支持干预。

2021 年欧洲卒中杂志对 CSVD 降压治疗的推荐是 [11]，建议不要将抗血小板治疗作为隐源性 CSVD 患者的一种手段，用以减少缺血性或出血性中风、认知能力下降或痴呆、死亡、主要心血管不良事件、或情绪障碍等临床结局事件。证据质量非常低，推荐力度弱。

2021 年欧洲卒中杂志对 CSVD 降压治疗的推荐是 [11]，没有发现足够的证据证明隐源性 CSVD 具有足够高的预防临床结局的质量，因此没有提出明确的降脂建议。然而，我们认识到降脂对血管事件高危人群的主要预防是有效的。证据质量非常低，推荐力度弱。

03

防治 CSVD 探索之路

可以看出，针对脑卒中的二级预防手段对于 CSVD 的二级预防可能难以奏效。CSVD 的防治之路有待进一步探索。目前，有下列几种防治方式值得参考。

1）运动

2020 年发表的一项来自日本的研究为一项前瞻性观察性研究 [12]。纳入 680 例 40～79 岁的男性，采集连续 7 天内的步数。采用 MRI 评估患者 CSVD 的影像学病变。研究显示步数与 CSVD 之间呈现 J 型曲线关系。每天步数为 8000～10000 步者 CSVD 风险最低，且步数与 WMH 量呈负相关。该研究带给我们的启发是适当的走路锻炼有助于预防 CSVD，特别是 WMH 的进展。

2）睡眠

一项纳入 315 名死后捐赠大脑的尸检病例研究显示 [13]，睡眠碎片化程度每增加一个标准差，患者小动脉硬化的几率高出近 30%，皮质下肉眼可见梗死增加 > 30%。由此可见，睡眠质量与 CSVD 的预防有重要关联性。改善睡眠，增强睡眠慢波活动可能是 CSVD 患者潜在的治疗靶点。

3）改善炎症

目前已经发现了炎症参与 CSVD 发病机制的早期临床证据，例如内皮相关的炎性因子与 WMH 及腔隙有关；而动物实验研究显示给予抗炎治疗通过减缓细胞外基质增多改善实验动物的血管重塑及认知功能。抗炎治疗能否成为 CSVD 潜在的治疗靶点有待进一步研究。

4）HDL-C 与 CSVD

Brain 杂志发表的一项研究 [14] 采用逆方差加权法和多变量孟德尔随机化方法，探讨血脂水平的遗传决定因素、脂蛋白颗粒组成与小血管病表型的关系。通过编码脂质修饰药物靶基因的变异，观察高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低和甘油三酯降低的遗传易感性对小血管病表型的影响。

研究提示 HDL-C 水平的遗传易感性与小血管卒中风险降低相关，且与 WMH 体积较低有关。在调整了 LDL-C 和甘油三酯后，结果仍保持稳定。提升 HDL-C 水平或许是防治 CSVD 的一个重要因素。

04

总 结

总体来讲，影像标记物仍然是诊断脑小血管病的最主要手段。CSVD 的治疗方面，急性期溶栓治疗需要充分考虑利与弊。CSVD 的二级预防方面，降压治疗能逆转脑白质损害的进展及减少腔梗复发可能；抗血小板治疗、高强度降脂需更多证据。CSVD 防治之路上，已经涌现出诸多靶点值得进一步开展临床试验进行研究探索。

本文整理｜HH  排版｜时间胶囊

投稿及合作｜zhangjing3@dxy.cn

参考文献：

[1] Duering M, Biessels GJ, Brodtmann A, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease-advances since 2013 [published correction appears in Lancet Neurol. 2023 Jul 12;:]. Lancet Neurol. 2023;22(7):602-618.

[2] Khatri P, Kleindorfer DO, Devlin T, et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(2):156-166.

[3] Chen HS, Cui Y, Zhou ZH, et al. Dual Antiplatelet Therapy vs Alteplase for Patients With Minor Nondisabling Acute Ischemic Stroke: The ARAMIS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(24):2135-2144.

[4] Kongbunkiat K, Wilson D, Kasemsap N, et al. Leukoaraiosis, intracerebral hemorrhage, and functional outcome after acute stroke thrombolysis. Neurology. 2017;88(7):638-645.

[5] Dannenberg S, Scheitz JF, Rozanski M, et al. Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis. Stroke. 2014;45(10):2900-2905.

[6] van Middelaar T, Argillander TE, Schreuder FHBM, Deinum J, Richard E, Klijn CJM. Effect of Antihypertensive Medication on Cerebral Small Vessel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2018;49(6):1531-1533.

[7] SPS3 Study Group, Benavente OR, Coffey CS, et al. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial [published correction appears in Lancet. 2013 Aug 10;382(9891):506. Coffey, C S [aded]]. Lancet. 2013;382(9891):507-515.

[8] Markus HS, Egle M, Croall ID, et al. PRESERVE: Randomized Trial of Intensive Versus Standard Blood Pressure Control in Small Vessel Disease. Stroke. 2021;52(8):2484-2493.

[9] Kjeldsen SE, Narkiewicz K, Burnier M, Oparil S. Intensive blood pressure lowering prevents mild cognitive impairment and possible dementia and slows development of white matter lesions in brain: the SPRINT Memory and Cognition IN Decreased Hypertension (SPRINT MIND) study. Blood Press. 2018;27(5):247-248.

[10] Dolui S, Detre JA, Gaussoin SA, et al. Association of Intensive vs Standard Blood Pressure Control With Cerebral Blood Flow: Secondary Analysis of the SPRINT MIND Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79(4):380-389.

[11] Wardlaw JM, Debette S, Jokinen H, et al. ESO Guideline on covert cerebral small vessel disease. Eur Stroke J. 2021;6(2):CXI-CLXII.

[12] Moniruzzaman M, Kadota A, Segawa H, et al. Relationship Between Step Counts and Cerebral Small Vessel Disease in Japanese Men. Stroke. 2020;51(12):3584-3591.

[13] Lim AS, Yu L, Schneider JA, Bennett DA, Buchman AS. Sleep Fragmentation, Cerebral Arteriolosclerosis, and Brain Infarct Pathology in Community-Dwelling Older People. Stroke. 2016;47(2):516-518.

[14] Georgakis MK, Malik R, Anderson CD, Parhofer KG, Hopewell JC, Dichgans M. Genetic determinants of blood lipids and cerebral small vessel disease: role of high-density lipoprotein cholesterol. Brain. 2020;143(2):597-610.

（▲▼上下滑动查看内容）