吉兰-巴雷综合征：脑脊液蛋白-细胞分离有何意义？

原创 作者:梁衍舜 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-25 19:58 发表于浙江

原文地址：吉兰-巴雷综合征：脑脊液蛋白-细胞分离有何意义？

文中缩写释义：

ACD：albuminocytologic dissociation，脑脊液蛋白细胞分离；CSF：Cerebrospinal Fluid，脑脊液；CSF-TP：CSF total protein，CSF 总蛋白；GBS：Guillain-Barr´e syndrome，吉兰-巴雷综合征；GBS-DS：GBS disability score，GBS 残疾评分；Ig：immunoglobulin，免疫球蛋白；IGOS：International GBS Outcome Study，国际 GBS 转归研究；IQR：interquartile range，四分位数间距；LP：lumbar puncture，腰椎穿刺；MFS：Miller Fisher syndrome，Miller Fisher 综合征；MRC：Medical Research Council，医学研究理事会；NCS：nerve conduction study，神经传导研究；OR：odds ratio，比值比；PE：plasma exchange，血浆置换。

吉兰等于 1916 年报道了 2 例脑脊液（CSF）细胞计数正常、蛋白水平升高的急性弛缓性麻痹，又称脑脊液蛋白细胞分离（ACD）的患者，被称为吉兰-巴雷综合征（GBS）。GBS 的诊断依赖于临床检查，并有神经生理学和脑脊液检查结果的支持。然而，ACD 的诊断价值一直存在争议，且缺乏对 ACD 的严格定义。

为进一步研究 GBS 患者 CSF-TP 水平和 CSF 细胞计数的变化与临床特征及变异型、电生理亚型、病情严重程度及转归的关系，Al-Hakem H 等使用 GBS 转归研究（IGOS）的国际数据进行了相关研究，回答了上述问题，展现了上述问题的现实世界。该文近期发表于 Neurology 杂志，为我们进一步诊治 GBS 提供了新的视角。

该研究纳入 19 个国家/地区的 155 个研究中心，2012 年 4 月至 2017 年 5 月期间纳入 IGOS 共 1500 人。本文作者重新制定了自己的研究方案，对其中既进行了 LP 又检查了 CSF 的 1231（89%）名患者进行了再研究，结果发现GBS 患者 CSF 相关问题的真实世界如下：

01

基线特征（n = 1231）

入组患者中位年龄为 50 岁（IQR 33～64），60% 为男性患者。CSF-TP 中位数为 0.67 g/L（IQR 0.41～1.21），无力发作后至实施 LP 的中位时间为 4 天（IQR 2～7）。

1）CSF-TP 水平：70% 的患者 CSF-TP 水平升高（> 0.45 g/L），这取决于 LP 的时机。只有 52% 的患者在第 3 天时 CSF-TP 水平升高，86% 的患者在第 7 天升高。CSF-TP 升高在男性（73%）中比在女性（66%）患者中更常见。

2）脑脊液细胞计数，见表 1。

表 1 脑脊液细胞计数

3）ACD 的发生情况：见表 2。

表 2 ACD 发生率

注：

* Brighton 标准：CSF-TP 值 > 0.45 g/L 且 CSF 细胞计数 < 50 个细胞 / μL。** Asbury and Cornblath 标准：细胞计数 ≤ 10 个细胞/μL 且 CSF-TP > 0.45 g/L 被认为符合典型 GBS。*** < 5 个细胞/μL。**** 年龄相关参考值：30 d～14 岁：0.15～0.45 g/L，14～30 岁：0.15～0.50 g/L，30～50 岁：0.15～0.60 g/L，50～80 岁：0.20～0.70 g/L，80～200 岁：0.20～0.75 g/L。

02

CSF-TP 水平与临床和神经生理学特征的关系

1）CSF-TP 水平升高与面肌无力存在关联，这种关联在校正 LP 时间后仍然存在。

2）眼球运动障碍与较低的 CSF-TP 水平（0.49 g/L）相关。

3）70% 的动眼神经受累患者为 Miller Fisher 综合征（MFS）或 MFS-GBS 重叠变异型。

4）应用静脉免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换（PE）治疗在 CSF-TP 升高和未升高的患者之间没有差异。

5）更多的 CSF-TP 升高的患者在 LP 治疗前接受了治疗；接受治疗的患者在 LP 前后的 CSF-TP 中位数差异无统计学意义。

GBS 其余主要亚型 CSF-TP 的变化见表 3。

表 3 GBS 主要亚型 CSF-TP 的变化

03

CSF 细胞计数与临床及 NCS 特征的关系

1）较高的 CSF-TP 水平与较高的 CSF 细胞计数（rs = 0.133，p < 0.001）相关。CSF 细胞计数与发病-LP 的时间、地理区域、先前事件、感觉缺陷、无力的分布或颅神经受累无关。

2）细胞数 < 5 个/μL 的患者与 5～49 个/μL 和 ≥ 50 个/μL 的患者相比，在性别、年龄和临床特征方面差异均无统计学意义。

3）尽管不显著，≥ 50 cells/μL 的患者似乎更年轻，报告的早期事件更少，疾病更严重，预后更差。

IVIg 治疗与 CSF 细胞计数的关系见表 4。

表 4 IVIg 治疗与 CSF 细胞计数的关系

10 例 CSF 细胞计数 ≥ 50 个/μL 的患者随访至少 1 年（范围 1～3 年），结果发现：该组患者均因细胞计数高而被定为 Brighton 标准 3 级。但所有患者均有双侧肢体软弱无力，病程呈单相，均有反射性，并在不到 28 天内进展至临床最低点。9 例患者 CSF-TP 水平升高，7 例（88%）NCS 表现符合 GBS 的其中一种亚型。

04

CSF-Tp 水平的预后价值

入组 2 周和 4 周后不能独立行走（GBS-DS > 2）的患者较能独立行走（GBS-DS ≤ 2）的患者具有更高的 CSF-TP 水平。

无法跑步（GBS-DS > 1）的患者在第 2、4、26 周的 CSF-TP 水平均高于能够跑步的患者。

校正潜在的混杂因素后，较高的 CSF-TP 水平提示第 2 周（比值比 odds ratio[OR] 0.44 , 95%CI 0.27-0.72 ; p = 0.001）和第 4 周（OR 0.51 , 95%CI 0.37～0.71；p < 0.001）能够跑步的可能性较低。第 2 周（OR 0.78，95%CI 0.62-0.98）时独立行走的能力也是如此。

CSF-TP 水平既不是第 4 周以后步行或跑步能力的独立预测因素，也不是需要机械通气的危险因素。

总之，最新数据显示，50%～70% 的 IGOS 患者存在 ACD。高 CSF-TP 水平与男性、晚发 LP、感觉运动变异型、脱髓鞘 NCS 亚型相关，并预示着更差的短期预后。大多数患者脑脊液细胞计数 < 5 个/μL，但 16% 的患者脑脊液细胞计数为 5～49 个/μL，1% 的患者脑脊液细胞计数 ≥ 50 个/μL，表现为典型的 GBS 表型。

感觉运动型 GBS 患者的 CSF-TP 水平最高，而 MFS 患者的 CSF-TP 水平最低，这与既往研究描述的 MFS 患者的 CSF 特征一致。

LP 前接受 IVIg 或 PE 治疗的患者 CSF-TP 水平较高。有人认为，当 IgG 进入 CSF 时，IVIg 治疗后 CSF-TP 水平增加 2 倍。这使这些结果的解释更加复杂。

有意思的是，原作者一方面说 CSF-TP 在某些典型 GBS 中可能是正常的，特别是在患病的第一周内，且本研究也证实了 LP 时间对 CSF-TP 升高阳性率的影响；另一方面又说 CSF-TP 正常不应被视为在疑似 GBS 患者中重复 LP 的论据，有点令人费解。

尽管 CSF 细胞计数升高（≥ 50 个/μL）在 GBS 中是罕见的发现，应被视为「警示信号」（be regarded a red flag），但在彻底排除其他诊断和仔细随访后，仍应诊断为 GBS。

尽管有人质疑在 GBS 患者中进行 LP 和 CSF 分析的必要性，但由于以下原因，这些 CSF 特征实际上仍然很重要：首先，脑脊液中的 ACD 仍是 GBS 最常见的实验室检查结果；第二，蛋白质水平，结合临床特征，在疾病早期可能具有一定的预后价值；第三，尽管缺乏 ACD 并不排除 GBS，但 CSF 检查正常可能排除其它具有更明显 CSF 特征的诊断，尤其是那些具有明显（脑脊液）细胞增多的疾病。

本文作者：梁衍舜 山东省郓城诚信医院重症医学科 主任医师

专家精彩点评

AIDP 是一种神经根和周围神经的炎性疾病，CSF 的炎性细胞反应是处于蛛网膜下腔中的神经根炎性细胞浸润的结果。而 CSF 蛋白升高见于各种炎性和非炎性的破坏性病变，在 AIDP 中可能主要与神经根水肿和血-神经屏障异常有关。AIDP 患者的周围神经存在显著的淋巴细胞浸润，主要在静脉周围有淋巴细胞浸润，之后出现多灶的炎性细胞浸润、静脉周围脱髓鞘改变、节段性脱髓鞘改变等。CSF 细胞学提示炎性细胞反应，与 CSF 蛋白升高相比，对 AIDP 的诊断更具有机制特异性意义。

总之，GBS 的 CSF 细胞学检查可见淋巴细胞性炎症等炎性改变，与 GBS 的多发性神经根炎的病理机制相一致。与 CSF 常规细胞计数相比，CSF 细胞学能够更敏感地显示 CSF 的炎性状态，因此对于 GBS 也更具诊断意义。

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投稿 | zhangjing3@dxy.cn

参考文献：

Al-Hakem H，et al.  CSF Findings in Relation to Clinical Characteristics,Subtype, and Disease Course in Patients With Guillain-Barr´e Syndrome. Neurology. 2023 Jun 6;100(23):e2386-e2397.