为什么总有患者吃「阿司匹林、氯吡格雷」抗栓效果不好？

非原创 作者:吴川杰 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-21 19:58 发表于浙江

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血小板的激活、粘附和聚集，进而激活凝血，导致血栓形成，是脑梗死等缺血性脑血管疾病发病的关键病理生理环节。

目前临床中，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物是脑梗死治疗的基石。但由于个体的差异，相同剂量的阿司匹林或氯吡格雷，在不同人的体内一定会产生不同强度的抗血小板聚集作用。

那么，能不能通过检测服药后的血小板功能，个体化的用药，将不同人的血小板功能都维持在同一水平？这样就能够最大化的预防缺血事件的发生，同时也减小出血的风险。

这一目标的实现有赖于合理准确的检测血小板功能。今天，吴川杰老师跟大家聊聊阿司匹林、氯吡格雷，这两个临床最常用药物的抗血小板作用检测。

1 阿司匹林、氯吡格雷的药理机制

AA（花生四烯酸）可在 COX-1 的催化下，生成 TXA2，TXA2 则可强烈的促进血小板聚集，导致血栓形成。阿司匹林不可逆的抑制 COX-1，减少 TXA2 的生成从而不可逆的抑制血小板聚集。

氯吡格雷的体内活性代谢物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷受体 P2Y12 结合，减少 ADP 结合位点，阻断 ADP 对腺苷环化酶的抑制作用，促进 cAMP 舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与 GP Ⅱb/Ⅲa 受体结合及继发的 ADP 介导的 GPIIb/Ⅲa 复合物的活化，抑制血小板的聚集。

氯吡格雷必须在体内经生物转化为活性药物才能发挥抑制血小板的聚集。这就有了不同人的快代谢、中间代谢、慢代谢基因型的差异。不同的基因型的人服用相同剂量的氯吡格雷效果可能会有较大的差异。

由于阿司匹林和氯吡格雷都是不可逆的抑制，因此暴露于阿司匹林和氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复要等待被抑制的血小板死亡，新的血小板的生成。血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。

2 血小板功能的检测方法

常用的血小板功能检测方法包括：光学透射比浊法、血管扩张刺激磷酸蛋白检测、Verify Now POCT 检测、血栓弹力图、P 选择素、PFA 200 等。

今天我们来介绍一下目前临床中最常用的「血栓弹力图」和「光学透射比浊法」检测血小板功能。

3 血栓弹力图

血栓弹力图的检测基于自然条件下血液的凝固过程：盛有血液的圆柱形杯，以 4°45’ 的角度旋转，每一次转动持续 10 秒。

通过一根由螺旋丝悬挂且浸泡在血样中的针来监测血样的运动。纤维蛋白血小板复合物将杯和针粘在一起后，杯旋转所产生的旋转力能传递至血样中的针。

纤维蛋白-血小板复合物的强度能影响针运动的幅度，以致强硬的血凝块能使针的运动与杯的运动同步进行。

因此，针的运动幅度与已形成的血凝块的强度有直接关系。当血凝块回缩或溶解时，针与血凝块的联结解除，杯的运动不再传递给针。

图 2. 血栓弹力图工作原理示意图

血栓弹力图中的 MA 表示最大振幅，反映已形成的血凝块的最大强度，主要受血小板和纤维蛋白原的影响，其中血小板的作用约占 80%。

血栓弹力图检测血小板功能的原理如下图所示：

图 3. TEG 血小板图检测

因此，血栓弹力图得到的是：相对于全部血小板的贡献，服药后被抑制的比例。

一般而言，AA 抑制率小于 50%，提示阿司匹林没有发挥有效的抗血小板作用；ADP 抑制率小于 30%，提示氯吡格雷没有发挥有效的抗血小板作用。MA 的正常值为 54～72，当 MA 值为 31～47 时，认为发挥了有效的抗血小板作用。

4 光学透射比浊法

光学透射比浊法是应用最为广泛的血小板功能检测方法，其原理是在特定的连续搅拌条件下，在富含血小板血浆中加入诱聚剂，导致其中的血小板发生聚集，这样血浆的浊度就会变低。

不同程度的血小板聚集就会产生不能的浊度变化，光电管将浊度变化转变成电信号，并在记录仪上描记出聚集曲线，由此可计算出血小板聚集的程度。

采用不同诱导剂 AA 或者 ADP，即可测定特定条件下的血小板聚集率，进而反映阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板作用效果。

其报告的单位是：最大聚集率为 xx%。

如果患者已经服用了阿司匹林，那么在血浆中加入外源性 AA 后，AA 诱导的血小板聚集作用就会减小。阿司匹林的效果越强，留给这个外源性加入的 AA 可以发挥的空间就越小，反映在数值上就是这个 AA 诱导的血小板聚集率越小。

同理，在患者已经服用了氯吡格雷的情况下，如果其效果越好，留给这个外源性加入的 ADP 可以发挥的空间就越小，反映在数值上就是 ADP 诱导的血小板聚集率越小。

具体这个聚集率低到多少说明阿司匹林或氯吡格雷已经发挥了有效的抗血小板作用呢？不同实验室的标准不同，目前尚无统一的标准。

可以理解，这个测定的血小板聚集率一定也和加入的诱聚剂的浓度相关。

一般认为，在加入 AA 的浓度为 1 mmol/L 时，AA 诱导的血小板聚集率小于 20% 说明阿司匹林发挥了有效的抗血小板作用。

在加入 ADP 的浓度为 5 μmol/L 时，ADP 诱导的血小板聚集率小于 50% 说明氯吡格雷发挥了有效的抗血小板作用。在加入 ADP 的浓度为 20 μmol/L 时，ADP 诱导的血小板聚集率小于 60% 说明氯吡格雷发挥了有效的抗血小板作用。

5 吴川杰说

血栓弹力图和光学透射比浊法检测血小板功能刚好相反。

光学透射比浊法反映的是血小板「聚集率」，也就是血小板能够聚集的能力还残留多少，其数值越低，说明抗血小板作用越强。

血栓弹力图则反映的是血小板「抑制率 」，也就是多少的血小板被抑制了，其数值越高，说明被有效抑制的血小板越多，也就是说抗血小板的作用越强。

目前，血小板功能检测对临床具体抗血小板治疗的指导意义尚有争议，相关的研究有阳性的研究结果，也有阴性的研究结果。尤其是在这个血小板功能检测的指导下的抗栓治疗能否体现在预后差异上呢？这方面可能还需要进一步的深入研究。

考虑到采集血液标本流程的误差，处理血液标本的误差，具体检查时候的误差，在目前的条件下，如果想对患者尝试个体化的抗血小板治疗，可能多次的检测，并同时联合使用多种检测方法更有临床意义。

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本文转载自「吴川杰说」，感谢授权！

排版｜时间胶囊

投稿｜zhangjing3@dxy.cn

题图｜站酷海洛