最新阿尔茨海默病诊断指南：血液指标或可用于 AD 诊断

原创 作者:郁金泰 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-19 19:58 发表于浙江

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近日，正在荷兰阿姆斯特丹举行的 2023 年阿尔茨海默病协会国际会议公布了一项最新的 AD 诊断指南草案，提出将血液生物标志物应用于 AD 的诊断，这将使 AD 的早期识别与诊断更加精准、便捷。

我们有幸邀请到会议现场的复旦大学附属华山医院的郁金泰教授，就这一最新诊断指南草案的主要内容及未来对于临床实践的指导意义进行解读与分享。

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目前 AD 诊断标准存在一定局限性

阿尔茨海默病（AD）是一种隐匿起病的进行性发展的神经退行性疾病，发病机制不明，往往在临床确诊时就已错过了最佳的干预时期。

2018 年美国国家衰老研究院-阿尔茨海默病学会（NIA-AA）提出了 AD 诊断的 AT（N）研究框架，对 AD 进行了生物学定义。当时经过验证的生物标志物要么基于脑脊液（CSF）分析，要么基于 PET 成像。由于腰穿检查是有创的，PET 检查价格昂贵，相关技术的临床实施也受到场地等限制，因此难以普及。相较之下，外周血液检测费用更低，检查更快速，操作更简便，也更易于普及，对于 AD 早期识别具有非常大的指导价值。

近年来基于血液的生物标志物用于 AD 诊断的证据越来越多，具有优异诊断性能的血浆生物标志物也被开发出来并得到了临床验证，这使得 AD 的生物学诊断（以前需要 PET 或 CSF 检测）变得普遍可行，有望通过大范围的临床应用来降低诊断成本。

既往 AD 的治疗方法只能缓解症状，并不能改变疾病的进程。2023 年 7 月，Leqembi 获美国 FDA 全面批准。作为第一款正式被批准治疗 AD 的靶向 β 淀粉样蛋白抗体，Leqembi 主要在 AD 早期患者中发挥药效，而对 AD 患者的早期识别需要基于生物标志物的精准诊断。由于新药价格昂贵且仍存在一定风险，使得改进诊断的任务变得更加紧迫。

此外，AT（N）框架中体液和影像生物标志物是不可相互替代的，这一新认识也推动着 AD 诊断标准的革新。

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最新 AD 诊断指南草案，提出新的诊断方法

2023 年 7 月 16 日，阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）公布了一项最新的 AD 诊断指南草案，将生物标志物分为三大类：

1）AD 核心生物标志物：包括反映 Aβ 积聚的生物标志物（A）（CSF/血浆 Aβ42/40；amyloid-PET）和 tau 病理生物标志物（T）（CSF/血浆 p-Tau181；CSF/血浆 p-Tau217；tau-PET）；

2）在 AD 发病机制中很重要，但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物：包括神经元变性或损伤的生物标志物（N）（CSF/血浆 NfL；结构磁共振脑区萎缩；FDG-PET）和炎症/免疫生物标志物（I）（CSF/血浆 GFAP）；

3）非 AD 病理生物标志物：包括血管性脑损伤生物标志物（V）（脑梗死，白质高信号，血管周围间隙扩大）和 α-突触核蛋白生物标志物（S）（CSF αSyn-SAA）。

根据 AD 核心生物标志物的异常，即可做出对 AD 的诊断。诊断过程中要注意的是，只有经过严格验证的生物标志物（体液或 PET）才能用于临床诊断目的。其次，对截断值附近的生物标志物测定值的解释要保守。另外，对于 AD 的诊断应该基于生物标志物阳性以及临床症状两方面，仅仅是生物标志物阳性并不能认为是患有 AD。

新的诊断方法采用类似癌症诊断中的分期方法，取消了「轻度」「中度」「重度」等表述的使用。根据异常生物标志物的存在情况，将 AD 分为 a、b、c 和 d 四个生物阶段（表 1），并根据患者认知障碍的程度，将 AD 划分为 0 期至 6 期共 7 个临床阶段。

0 期指患者无临床症状也不存在生物标志物异常，但携带有确定使其发展为 AD 的基因的阶段；1 期患者尚无症状但存在生物标志物异常；2 期至 6 期患者分别有不同程度的认知损伤，2 期患者存在轻度可检测的认知下降，但日常功能受影响很小；3 期患者出现认知功能障碍，日常生活能力受到影响，大致相当于之前所说的轻度认知障碍阶段；4、5、6 期分别相当于轻度、中度和重度痴呆阶段。

表 1. AD 的生物标志物阶段分期

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血液生物标志物为 AD 的早期检测提供便利

目前一些针对 AD 的外周血检测尚未获得批准，但随着新指南的推进，这些实验室诊断也有望迎来快速发展。在未来，血液生物标志物可应用于 AD 病理的早期检测，缩短诊疗时间，成为 AD 转诊路径中重要的工具。

血液生物标志物异常时，则需要进一步进行认知功能评估及 AD 的确诊；血液生物标志物水平正常则会帮助排除 AD 病理诊断，进行其他导致认知下降的病因检查，减少不必要的 CSF 及 PET 影像检查。

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未来 AD 的诊**断将更加精准、高效

AD 的诊断在近四十年来经历了临床-病理学诊断，临床-生物学诊断，到单纯生物学诊断的变革，新的诊断标准不断推出，准确性不断提高、关口逐渐前移。

基于生物标志物的 AD 精准诊断和分期从研究到临床的过度已经成为一个趋势，未来也需要围绕体液和 PET 生物标志物的标准化和可及性做大量的工作。就像用于血管风险监测的胆固醇标志物和用于糖尿病诊断的葡萄糖和糖化血红蛋白水平一样，AD 的诊断也需要划定更具体的体液和 PET 生物标志物的异常截断值并在不同临床队列中进行验证。

此外，对 tau 蛋白翻译后修饰的更深入理解可能会促进基于生物标志物的 AD 分期的完善。大规模的观察性研究和临床试验应在更多样化和更具代表性的队列中进行。

在生物样本检测流程的标准化/统一化，tau PET 量化的标准化，以及所有体液和 PET 生物标志物截断值的标准化的基础上，联合所有生物标志物（包括核心 AD 生物标志物、非特异性 AD 生物标志物和非 AD 病理生物标志物）以及人口统计学和遗传学，创建一个全面的 AD 风险分层体系也是必要的。

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投稿 | zhangjing3@dxy.cn

题图 | 站酷海洛