NMOSD 治疗如何选择生物制剂？国际共识推荐

原创 作者:全超、HH 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-18 19:58 发表于浙江

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视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）是一类罕见的、反复发作、累积致残、中枢神经系统自身免疫性炎性疾病。视神经脊髓炎的残疾和发作密切相关，治疗视神经脊髓炎的首要目的是控制复发，防止复发。

随着研究的不断进步，已经有多种治疗 NMOSD 的生物制剂进入临床应用。2023 年，AQP4-IgG 阳性视神经脊髓炎谱系病治疗的国际共识 [1] 发表，为 NMOSD 生物制剂的使用提供了指导。

在由华山医院神经内科主办的「神采飞扬」栏目中，来自复旦大学华山医院、国家神经疾病医学中心的全超教授对共识进行了详细解读。值得一提的是，全超教授作为中国代表参与了这一共识的制定。

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NMOSD 新兴生物制剂有哪些？

在正式进入 AQP4-IgG 阳性视神经脊髓炎谱系病治疗的国际共识之前，需要先了解近年来研发的 NMOSD 新药。全超教授介绍，目前有 3 种新兴的用于 NMOSD 的生物制剂（图 1），共进行了 4 项随机对照试验（RCT）（图 2）。

图 1 来自讲者 PPT

图 2 来自讲者 PPT

这 3 种生物生物制剂分别是：

1）萨特利珠单抗（Satralizumab）：为 IL-6 受体调节剂，作用于 IL-6 受体，主要阻断 T 细胞对 B 细胞的辅助作用，调节炎症反应。萨特利珠单抗的给药途径为皮下注射。

2）伊奈利珠单抗（Inebilizumab）：直接靶向作用于产生抗体的细胞或其前体细胞，从而减少致病性抗体的产生。伊奈利珠单抗使用时需静脉滴注。

3）依库珠单抗（Eculizumab）：靶向作用于补体 C5，抑制膜攻击复合物的形成，进而阻断组织损伤。依库珠单抗的给药途径为静脉滴注。

02

国际共识应运而生

全超教授介绍，目前 3 种生物制剂均获 FDA 批准用于治疗 AQP4-IgG 阳性 NMOSD，但目前尚无标准治疗推荐，亟需国际建议指导临床医生如何将其用于临床实践。在此背景下，该国际共识应运而生。

共识由来自世界各地 24 位专注于 NMOSD 临床研究的专家参与编制、投票、撰写及修改（图 3，图 4）。全超教授作为中国研究者代表参与了该共识的制定。首先由专家组针对性进行文献综述，填写原始声明问卷，进而编制成包含 25 项声明的共识声明草案。接下来，专家组进行两轮投票。其中第 1 轮投票有 2 条声明未达成共识，根据不同意者的反馈进行修改。之后对这 2 条修改后的声明进行第 2 轮投票，最终修改后的 2 条共识也投票通过。

图 3 讲者 PPT + 参考文献 [1]

图 4 来自讲者 PPT

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NMOSD 治疗，国际共识推荐意见

1）启动治疗

全超教授介绍，在「启动治疗」部分，指南对 NMOSD 患者何时启动治疗、考虑因素、选择哪种生物制剂进行了详细推荐，共计 9 条声明（声明 1～9，图 5）。

图 5 来自讲者 PPT

第 1～3 条声明强调，AQP4-lgG 阳性的成人 NMOSD 患者一经诊断即可选用 3 种生物制剂之一进行治疗，无需等待其他治疗失败，萨特利珠单抗还推荐用于 12 岁以上青少年 NMOSD 患者。

第 4～7 条声明主要围绕选药时需考虑的因素。生物制剂用于 NMOSD 的治疗决策最重要的考虑因素是有效性和安全性。既往维持治疗的反应也是药物选择的重要依据，临床医生应该选择与既往失败药物作用机制不同的药物。

第 8～9 条声明考虑了对既往治疗的反应。并非所有 NMOSD 患者均需启动上述 3 种生物制剂，当患者使用超适应症免疫抑制剂治疗（硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯/口服激素）或超适应症生物制剂治疗（利妥昔单抗或托珠单抗），如果目前无复发且没有耐受性问题则无须启动治疗。但如果目前使用传统免疫抑制剂和/或口服激素的 NMOSD 患者如疾病仍有活动，联合使用萨特利珠单抗、依库珠单抗或伊奈利珠单抗。

2）单药或联合治疗，转换治疗药物

指南对单药及联合治疗，转换治疗药物列出了 5 条声明（声明 10～14，图 6）。

图 6 来自讲者 PPT

单药及联合治疗方面，全超教授介绍，3 种生物制剂单药治疗是首选方案，萨特利珠单抗/依库珠单抗可与免疫抑制剂联合使用，联合治疗应该考虑传统免疫抑制剂的安全性及耐受性。生物制剂初始联合免疫抑制剂治疗时，应密切监测副作用。

药物治疗转换方面，治疗时有严重复发、出现严重治疗相关不良反应、存在患者偏好时，萨特利珠单抗、依库珠单抗和伊奈利珠单抗可进行相互转换。新的治疗应该在前一种治疗停止后立即启动，还应考虑药物作用机制和起效速度。

3）患者人群及安全性

声明 15～21 对特殊人群中生物制剂的选择、生物制剂的安全性进行了推荐（图 7）。

图 7 来自讲者 PPT

在选择生物制剂（萨特利珠单抗、依库珠单抗、伊奈利珠单抗）治疗时，NMOSD 患者的合并症（包括自身免疫性疾病）需要考虑在内（图 8）。例如对于同时患有类风湿性关节炎的患者，推荐使用萨特利珠单抗，因为萨特利珠单抗可以辅助治疗类风湿性关节炎。≥ 12 岁的青少年患者应接受萨特利珠单抗治疗。疗效欠佳时再考虑其他生物制剂，但需要临床试验证据支持。

图 8 来自讲者 PPT

安全性方面，接受生物制剂治疗的患者需进行感染监测，尤其是一些特殊人群。这些人群包括共病会影响感染风险的患者、青少年、老年、孕妇及明显免疫抑制的患者。根据目前的研究，生物制剂用于妊娠期 NMOSD 患者的证据尚不充分。启动上述 3 种生物制剂治疗前需进行疫苗接种，而使用依库珠单抗者尤其需要脑膜炎球菌疫苗接种的指导。

04

生物标志物，患者报告结局，研究差距

共识对 NMOSD 的生物标志物、患者报告结局以及研究差距进行了推荐（声明 22～25，图 9）。

图 9 来自讲者 PPT

研究提示血清 GFAP 和 NfL 是 NMOSD 疾病活动的标志物，但用于临床决策的生物标记物仍需继续研究。NMOSD 患者的生活质量值得重视，由于证据不充分，生活质量的评估无法影响治疗决策，亟需敏感性高、经过充分验证的患者报告结局用于评估 NMOSD 治疗后患者的生活质量。在第 25 条声明中，该共识特别指出，对于 NMOSD 当前仍有诸多研究空白，值得未来进一步探索。

最后，全超教授总结，24 位 NMOSD 领域专家共同完成了 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 管理国际德尔菲共识，共 25 条声明，涵盖 4 大内容（启动治疗；单药或联合治疗，转换治疗药物；患者人群，安全性；生物标志物）。该共识将为 NMOSD 患者的治疗提供用药建议，以解决 NMOSD 治疗未被满足的需求。

整理｜HH  排版｜时间胶囊

投稿｜zhangjing3@dxy.cn

参考文献：

Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10(4):e200124. Published 2023 May 31. doi:10.1212/NXI.0000000000200124