替罗非班可改善缺血性卒中预后,最新研究再添新证!

替罗非班可改善缺血性卒中预后,最新研究再添新证!

原创 作者:利奥 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-13 19:58 发表于浙江

原文地址:替罗非班可改善缺血性卒中预后,最新研究再添新证!

替罗非班是一种血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂,是临床常用的抗血小板药物之一,目前已广泛用于冠心病及冠脉介入治疗,其在急性缺血性卒中的应用也不断增多。

《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》于 2019 年发布。近年来,一系列队列研究提示急性缺血性卒中使用替罗非班可能获益。但是,现阶段有关替罗非班在急性缺血性卒中临床应用的高级别随机对照研究证据仍然不足。

2022 年,RESCUE-BT 研究发表于 JAMA 杂志,研究未发现合并大血管闭塞的急性缺血性卒中血管内治疗前使用替罗非班可改善患者预后,但其亚组分析发现,动脉粥样硬化性大血管闭塞脑梗死可能从静脉使用替罗非班中获益。

2023 年 6 月,陆军军医大学新桥医院杨清武教授和资文杰教授牵头完成的 RESCUE-BT2 研究发表于 NEJM 杂志,该研究重点探究了替罗非班在急性非大血管闭塞性脑梗死的有效性和安全性问题。

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研究方法:

RESCUE-BT2 研究是一项在中国完成的多中心、双盲、双模拟、随机对照临床研究。本研究纳入的急性缺血性卒中患者应符合以下 4 点之一:

1)发病 24 小时以内,未实施静脉溶栓(可能由于发病超过 4.5 小时或其他禁忌症)且未实施血管内治疗(无指征,如无急性大中血管闭塞);

2)发病超过 24 小时但小于 96 小时,且缺血性卒中症状进展不超过 24 小时,症状进展定义为 NIHSS 评分较基线 ≥ 2 分,且不适合行静脉溶栓或血管内治疗;

3)接受静脉溶栓,但溶栓后 24 小时出现早期神经功能恶化,定义为 NIHSS 评分较基线 ≥ 4 分;

4)接受静脉溶栓,但溶栓后 4~24 小时内神经功能无改善,定义为 NIHSS 评分较基线下降 < 2 分。同时,受试者还应满足以下条件:年龄 ≥ 18 分;发病前可独立生活工作;基线 NIHSS 评分 ≥ 5 分;至少 1 个肢体 NIHSS 评分 ≥ 2 分;CTA、MRA 或 DSA 证实无颅内大中血管闭塞。此外,明确的心源性栓塞患者将不被纳入本研究。

结合 CISS 分型,本研究中所有受试者都进行了病因分型如穿支动脉疾病、动脉-动脉栓塞、低灌注/栓子清除率下降、动脉狭窄原位血栓形成致远端血管闭塞及混合机制等。

本研究中,所有受试者按 1:1 比例随机分配至替罗非班治疗组或阿司匹林治疗组。替罗非班组患者随机化后立即予静脉替罗非班输注,首个 30 分钟内以 0.4 ug/kg/min 静脉泵入,随后以 0.1 ug/kg/min 持续泵入 48 小时,同时口服安慰剂 2 天。阿司匹林组则随机化后 2 天内静脉输入安慰剂,同时口服阿司匹林 100 mg/d。所有受试者均于随机化后 44 小时开始口服阿司匹林 100 mg/d 直至发病 90 天。本研究主要终点为发病 90 天 mRS 0~1 分,主要安全性终点为发病 90 天内全因死亡及症状性颅内出血(根据改良 Heidelberg 分型)。

研究结果:

最终,自 2020 年 10 月至 2022 年 6 月,共由 117 家中心的 1177 例受试者纳入最终分析,其中 606 例随机至替罗非班组,571 例分配至阿司匹组。两组间基线资料无差异,但分析基线资料发现:

1)中位 NIHSS 评分 9 分,中位 ASPECTS 评分 9 分,即研究人群总体梗死面积不大,但临床症状相对重;2)55% 受试者是发病 24 小时内就诊且不符合静脉溶栓或血管内治疗的;32% 患者属于未实施血管开通治疗但病情进展的;仅 12% 受试者接受了静脉溶栓;3)80% 受试者为前循环梗死;4)发病机制来看,73% 患者属于穿支动脉疾病。

从结果来看,发病 90 天 mRS 0~1 分比例替罗非班组为 29.1%,而阿司匹林组为 22.2%(aRR 1.26,95%CI 1.04-1.53,P = 0.02,图 1);症状性颅内出血方面,替罗非班组为 1.0%,阿司匹林组为 0%。此外,替罗非班组 3.8% 患者临床死亡,而阿司匹林组为 2.6%(aRR 1.62, 95%CI 0.88-2.95,P = 0.12,图 1)。

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图 发病 90 天 mRS 分布图

来源:参考文献

总结:

RESCUE-BT2 研究证实对于非大血管闭塞型急性动脉粥样硬化性卒中,替罗非班可改善患者临床预后但增加出血风险。

RESCUE-BT2 研究具有重大的临床意义。该研究中纳入的受试者人群在临床中经常遇到,尤其穿支动脉梗死患者。该研究纳入人群有显著的特点,即:1)无大血管闭塞;2)进展性卒中或主观症状较重(至少 1 个肢体 NIHSS 评分 ≥ 2)。

该研究提示我们,对于不适合急性血管内治疗的动脉粥样硬化型脑梗死患者,替罗非班可能是有效的治疗手段。但有 2 点需要注意:

1)两组安全性终点未达到统计学差异,替罗非班组的死亡率为 3.8%,而阿司匹林组为 2.6%。此外,尽管只有 1% 替罗非班组患者出现了症状性颅内出血,但它显然是高于阿司匹林组的。

2)在本研究中,所有受试者采用的是替罗非班或阿司匹林的抗血小板聚集方案。但临床实际工作中,对于进展性卒中,我们往往采取双联抗血小板聚集治疗,甚至在双抗基础(阿司匹林 + 氯吡格雷)上同时静脉使用替罗非班。在双抗背景下,替罗非班疗法的有效性和安全性目前仍不明确。

杨清武教授和资文杰教授团队近来了发表了多项举世瞩目的脑血管病临床研究成果,如 2021 年发表于 JAMA 杂志的 DEVT 研究;2022 年发表于 JAMA 杂志的 RESCUE-BT 研究及刚刚发表于 NEJM 杂志的 RESCUE-BT2 研究。期待杨清武教授和资文杰教授团队更多的学术研究成果!

研究者说

资文杰教授谈 RESCUE-BT2 研究设计亮点及临床意义

设计亮点:我们始终立足临床实际,着力解决临床上常见及多发疾病的治疗困境,开展最高循证医学级别的多中心随机对照试验,用中国的数据制定中国的治疗标准。急性大中血管闭塞性卒中的治疗已从临床研究走向临床实践,但非大中血管闭塞性致残性卒中治疗的未来在哪里?该研究基于前期我们在临床实践中对替罗非班使用的探索发现及 RESCUE BT 研究的亚组分析结果,尽最大可能筛选了可能获益的人群,排除了诸如心源性栓塞等不获益的患者,这为证实替罗非班安全性及有效性提供了保障。

研究意义:该研究打开了替罗非班类药物在缺血性卒中临床治疗的大门。

第一作者:

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通讯作者:

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本文审核|资文杰 教授

策划|时间胶囊

题图|站酷海洛

投稿|zhangjing3@dxy.cn

参考文献:Zi W, Song J, et al. Tirofiban for Stroke without Large or Medium-Sized Vessel Occlusion. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2025-2036. doi: 10.1056/NEJMoa2214299. PMID: 37256974.

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