王伊龙教授：神内领域急性期抗栓降脂治疗新经验、新进展

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-11 19:58 发表于浙江

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以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的 40% 以上[1]。其中，脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，中国人群脑卒中以轻型缺血性卒中（IS）和短暂性脑缺血发作（TIA）为主，具有急性期内不稳定，复发率高，且复发后易致残的特点[2,3]。目前，对于大动脉粥样硬化性缺血性脑血管病事件急性期的抗栓治疗和降脂治疗的时间窗和方案选择依旧缺少临床证据支持。

为解答以上问题，天坛医院王伊龙教授牵头发起 INSPIRES 研究，旨在探索大动脉粥样硬化性缺血性卒中急性期双抗治疗时间窗以及降脂治疗的安全性和临床获益。此研究的初步结果已在今年第九届欧洲卒中组织大会（9th European Stroke Organisation Conference, ESOC）发布，本期我们非常荣幸的邀请到王伊龙院长，基于 INSPIRES 研究，分享神内领域卒中急性期的抗栓降脂方案的研究进展，以期相互学习，启发新的思路。

王伊龙  教授

北京天坛医院副院长

中共党员，博士，教授

主任医师，博士生导师

• 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心首席科学家 

• 北京脑科学与类脑研究中心特聘教授

• 中国卒中学会脑小血管病分会副主任委员

• 中国卒中学会青年理事会执行理事长

• 中华医学会神经病学分会青年委员会副主任委员

• 研究领域：脑小血管病临床与基础研究

• JAMA、BMJ、Lancet N、Circulation 等杂志发表论著 100 余篇，影响因子累计超过 1,000 分，获得发明专利 5 项。

• 国家杰出青年科学基金、教育部（青年）长江学者、中组部「万人」计划、北京高校卓越青年科学家、第七届「树兰医学青年奖」、青年北京学者。

卒中急性期抗栓及血脂管理的探索

研究背景：

2013 年，CHANCE 研究探索了非心源性轻型 IS 或高危 TIA 患者急性期 24 h 内起始及 21 天短程应用氯吡格雷联合阿司匹林双抗的干预措施，结果证实了超早期短程抗栓治疗在降低卒中复发风险中的获益[3]。而后，指南也将 CHANCE 方案作为非心源性轻型 IS 或高危 TIA 患者急性期的治疗推荐[4]。另外，血脂异常也是 ASCVD 疾病共同的危险因素[1]。SPARCL 研究证实了长期高强度阿托伐他汀治疗在降低非心源性 IS 复发中的获益[5]，此后，卒中二级预防指南推荐高强度他汀作为非心源性 IS 二级预防的基石药物[6]。

然而，轻型卒中和高危 TIA 患者到院时间往往可能延误，双抗最佳时间窗是否可以扩展至 72 h 尚无高级别证据。同时，SPARCL 研究虽证明了长期获益，但其纳入患者病程平均在 3 个月左右，对急性期的用药指导有限[5]。有临床前研究发现急性期应用高强度他汀，可能存在降胆固醇之外的获益（如抗炎、血脑屏障和神经细胞保护等）[7,8]，但并未在小样本临床研究中证实[9-11]。因此，卒中急性期是否应该即刻起始他汀治疗也尚未可知。

研究设计及主要结果：

为探索以上问题，INSPIRES 研究采用 2*2 析因设计，将发病 72 h 内伴有颅内外大动脉狭窄或大动脉粥样硬化的轻型缺血性卒中患者平均分配到强化抗板治疗（氯吡格雷 + 阿司匹林）、标准抗板治疗（阿司匹林）、即刻启动高强度阿托伐他汀治疗或延迟（4～90 天）高强度阿托伐他汀治疗组。

研究表明相比标准抗板治疗，强化抗板治疗组 90 天内卒中复发风险降低 21%（HR = 0.79；95% CI 0.66～0.94；P = 0.007），而强化抗板治疗组患者发生中-重度出血风险相较标准治疗组显著升高（P = 0.03）。与延迟启动强化他汀治疗相比，即刻启动强化降脂治疗患者 90 天内出现功能不良结局（mRS 评分 2～6）风险降低 16%（OR = 0.84；95% CI 0.72～0.99；P = 0.04），同时强化他汀治疗并未增加中-重度出血及不良反应（肝功能异常、肌肉毒性）风险。

然而，在研究中也观察到，即刻强化他汀治疗联合强化双抗治疗，相较联合标准抗板治疗，有增加中-重度出血风险的趋势（P = 0.03），但未见两种治疗之间存在显著的交互作用（P = 0.33）[12]。

因此在卒中急性期，应尽早启动高强度他汀治疗，双抗治疗时间窗或可扩大到 72 h，此方案可降低卒中复发风险、提升神经功能预后。

双抗治疗的出血风险转化识别建议

在心脑同治的时代，心血管专家也面临双抗的出血转化问题，如何更好地识别容易转化出血的患者，更好地选择治疗方案？

我国脑出血患者有明显的地域分布，常受饮食、生活习惯影响，例如西藏、青海、贵州、湖南等地区相较北京、上海、广州及沿海发达地区，脑出血患者更多[13]；临床上可通过预先了解患者生活地区及生活方式，提前判断其出血转化风险。

同时，如果有条件，可以对长期高血压患者，进行头部微出血的成像或脑小血管疾病的检查，以识别患者出血转化风险并指导治疗方案的选择。

心脑同治时代展望

以冠心病和缺血性脑卒中为代表的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），其发生发展常有着共同的病理生理基础[1]，心脑血管疾病存在很多共病情况。近年来，心内与神内领域之间的交流合作逐渐增多，「心脑同治」理念也越来越受到关注。我们要从系统生物学角度重新和统一认识血管性疾病的发生发展规律及特征，不断探索，科研创新，将新理念、新技术应用于临床实践，并尝试多学科交叉、跨学科整合的研究模式和发展理念，打磨更符合临床需求的心脑疾病综合管理方案，以达到共病共康！

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：郭青青
项目审核：李婷

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志，2023，51(03):221-255.

[2] 《中国脑卒中防治报告》编写组.《中国脑卒中防治报告2019》概要[J].中国脑血管病杂志,2020,17(5):272-281.

[3] Wang Y, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.

[4] Kleindorfer DO, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke. 2021;52(7):e364-e467.

[5] Amarenco P, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med. 2006;355(6):549-559.

[6] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022[J]. 中华神经科杂志，2022，55(10):1071-1110.

[7] Hong H, et al. Atorvastatin protects against cerebral infarction via inhibition of NADPH oxidase-derived superoxide in ischemic stroke[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291(5):H2210-H2215.

[8] Hayashi A, et al. Post-stroke atorvastatin treatment reduces neurological deficits and mortality rate in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat[J]. J Pharm Pharmacol. 2004;56(7):893-898.

[9] Heo JH, et al. Effect and Safety of Rosuvastatin in Acute Ischemic Stroke[J]. J Stroke. 2016;18(1):87-95.

[10] Yoshimura S, et al. Randomized Controlled Trial of Early Versus Delayed Statin Therapy in Patients With Acute Ischemic Stroke: ASSORT Trial (Administration of Statin on Acute Ischemic Stroke Patient)[J]. Stroke. 2017;48(11):3057-3063.

[11] Montaner J, et al. Combination of Thrombolysis and Statins in Acute Stroke Is Safe: Results of the STARS Randomized Trial (Stroke Treatment With Acute Reperfusion and Simvastatin)[J]. Stroke. 2016;47(11):2870-2873.

[12] ESOC 2023：Immediate Statin After Acute Stroke Reduces Disability. https://www.medscape.com/viewarticle/993035

[13] 王拥军,等. 中国卒中报告2020(中文版)(1)[J]. 中国卒中杂志,2022,17(5):433-447.