辛伐他汀

辛伐他汀

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-07-05 19:58 发表于浙江

原文地址:辛伐他汀

常规用药

辛伐他汀为一种  HMG-CoA  还原酶抑制剂,可用于如下疾病的治疗:

高脂血症

成人常用剂量

辛伐他汀可用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症)和纯合子家族性高胆固醇血症。常用制剂包括普通片剂、分散片、咀嚼片、普通胶囊剂、干混悬剂和滴丸,具体用法用量如下:

◆ 对于原发性高胆固醇血症,当饮食控制及其他非药物治疗不理想时,辛伐他汀结合饮食控制,可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白  B  和甘油三酯,且可升高高密度脂蛋白胆固醇,从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。

◆ 对于纯合子家族性高胆固醇血症,辛伐他汀结合饮食控制及非饮食疗法,可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白  B。

◆ 患者接受本品治疗以前,应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。

◆ 推荐的起始剂量为每天  10 mg  或  20 mg,晚间服用一次。北京协和医学《处方手册》中的推荐起始剂量为每次  5~10 mg,每晚一次。国外辛伐他汀普通片剂的推荐剂量范围为  20~40 mg,每天一次。

◆ 对于只需中度降低低密度脂蛋白胆固醇的患者,起始剂量为  10 mg。

◆ 对于胆固醇水平轻中度升高的患者,推荐起始剂量为每天  5 mg。

◆ 调整剂量应间隔  4  周或以上。推荐剂量范围为每天  5~40 mg(最大剂量为每天  40 mg),晚间一次服用。所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平、推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整。部分胶囊剂的最大剂量为每天  80 mg。

◆ 当低密度脂蛋白胆固醇水平降至  75 mg/dL(1.94 mmol/L)或总胆固醇水平降至  140 mg/dL(3.6 mmol/L)以下时,应减低辛伐他汀的服用剂量。

◆ 纯合子家族性高胆固醇血症:根据一项对照临床研究的结果,对于纯合子家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量为每天  40 mg,晚间一次服用。本品可与其他降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白血浆分离置换法),当无法使用这些方法时,可单独使用本品。

◆ 限制  80 mg/d  剂量的使用:因为导致包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加(尤其在使用的第一年内),本品  80 mg  剂量仅限于已经长期使用(≥1  年)并耐受该剂量且没有发生肌病的患者。对于虽已经使用并耐受  80 mg  的患者,如果需要合并使用具有相互作用的药物,并且该药物属于合并用药禁忌或者合并用药对本品有剂量限制,则应当将本品转换为药物相互作用可能性较低的其他他汀类药物。对于  40 mg/d  剂量未能使低密度脂蛋白胆固醇达标的患者,不应再增加剂量,而应转换为其他疗效更强的疗法。

儿童常用剂量

辛伐他汀可用于患有杂合子家族性高胆固醇血症的  10~17  岁的青春期男孩和女孩(至少初潮  1  年后)的治疗,结合饮食控制以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白  B。常用制剂为普通片剂,具体用法用量如下:

◆ 推荐起始剂量为每天  10 mg,晚间一次服用。推荐的剂量范围为每天  10~40 mg,推荐的最大剂量为每天  40 mg。所用剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化调整。

冠心病的二级预防

成人常用剂量

辛伐他汀可用于成人冠心病的二级预防,用于冠心病合并高胆固醇血症的患者的治疗,以降低冠心病患者死亡的危险性,降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性,降低卒中和短暂性脑缺血的危险性,降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的几率,延缓冠状动脉粥样硬化的进程,包括减少新病灶及全堵塞的形成。常用制剂包括普通片剂、分散片、咀嚼片、普通胶囊剂、干混悬剂和滴丸,具体用法用量如下:

◆ 患者接受本品治疗以前,应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。

◆ 推荐的起始剂量为每天  10 mg  或  20 mg,晚间服用一次。如需要剂量调整,应间隔四周以上,最大剂量为每天  40 mg,晚间顿服 [1-7]。部分胶囊剂的最大剂量为每天  80 mg。

◆ 对于因存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病、卒中或其他脑血管疾病史而属于冠状动脉性心脏病(CHD)事件高危人群的患者,推荐的起始剂量为每日  20~40 mg。

◆ 国外辛伐他汀普通片剂的推荐剂量范围为  20~40 mg,每天一次。

◆ 限制  80 mg/d  剂量的使用:因为导致包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加(尤其在使用的第一年内),本品  80 mg  剂量仅限于已经长期使用(≥1  年)并耐受该剂量且没有发生肌病的患者。对于虽已经使用并耐受  80 mg  的患者,如果需要合并使用具有相互作用的药物,并且该药物属于合并用药禁忌或者合并用药对本品有剂量限制,则应当将本品转换为药物相互作用可能性较低的其他他汀类药物。对于  40 mg/d  剂量未能使低密度脂蛋白胆固醇达标的患者,不应再增加剂量,而应转换为其他疗效更强的疗法 。

剂量调整

肝功能不全者剂量调整

国内各说明书建议:活动性肝病、无法解释的持续血清转氨酶升高及肝功能不全者禁用。

国外说明书建议:辛伐他汀禁用于急性肝衰竭或失代偿性肝硬化患者。

肾功能不全者剂量调整

肾功能损害是肌病和横纹肌溶解的危险因素。监测所有肾损害患者是否发生肌病。

由于本品经肾脏排泄不明显,故轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量。

严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<30 mL/min)应慎用本品,此类患者的起始剂量应为每天 5 mg,并密切监测。当剂量超过每日 10 mg 时,应严密监测。

老年患者剂量调整

老年患者出现肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或伴随其他药物治疗的频率更高,且伴有更高的肌病风险,所以剂量选择应谨慎。

不良反应剂量调整

当肌肉疼痛、乏力及/或肌酸激酶活性增高而怀疑肌病时,应及时停药。

药物相互作用剂量调整

同时服用维拉帕米、地尔硫卓或决奈达隆时,辛伐他汀普通片剂的剂量不能超过每日  10 mg。

同时服用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪或含有艾尔巴韦、格佐匹韦的药物时,辛伐他汀普通片剂的剂量不能超过每日  20 mg。

同时服用洛美他派的患者,辛伐他汀片的用量减少  50%。辛伐他汀片的剂量不要超过每日  1  次,每次  20 mg(对于在服用洛美他派时既往长期服用辛伐他汀片每日  80 mg  剂量的患者,剂量减为每日  1  次,每次  40 mg)。

对于纯合子家族性高胆固醇血症患者,同时服用洛美他派时,辛伐他汀普通片剂的剂量不能超过每日  40 mg。

辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用。同时服用免疫抑制剂(如环孢菌素)的患者,辛伐他汀的起始剂量应为每日  5~10 mg。当剂量超过每日  10 mg  时,应严密监测。

其他情况剂量调整

中国患者:

在一项给予心血管疾病高危患者每日  40 mg  剂量的辛伐他汀(中位随访时间  3.9  年)的临床研究中,非中国患者(n = 7367)的肌病发生率约为  0.05%,而中国患者(n = 5468)的肌病发生率为  0.24%。在本研究中,服用辛伐他汀  40 mg/d  或依折麦布/辛伐他汀  10/40 mg/d  联合缓释烟酸  2 g/d  治疗的中国患者肌病发生率为  1.24%。

中国患者发生肌病的风险较高,应加强对这类患者的监测。不建议中国患者同时服用辛伐他汀和调脂剂量的烟酸制品(≥1 g/d  烟酸)。

给药说明

1. 对于患有冠心病或冠心病高风险的患者,辛伐他汀可以与饮食同时开始。 

2. 在治疗 4 周后应进行血脂测定,此后应定期进行。

3. 对于轻度至中度肾功能不全的患者,无需调整剂量。但是,对严重肾功能不全的患者使用辛伐他汀时应格外小心。

综述

使用 80-mg 剂量仅限于长期接受该剂量至少 12 个月而没有肌肉毒性证据的患者。

对于可以耐受 80-mg 每日剂量,但与需联合使用的药物与辛伐他汀有药物相互作用或者禁忌限制了辛伐他丁的剂量的患者,建议使用其他可代替性的他汀类药物。

对于每日服用辛伐他汀 40 mg 不能达到 LDL-C 目标值的患者,不应该增加剂量至 80 mg,而应该接受其他替代治疗以降低 LDL-C 水平。

贮藏

妊娠分级:X 级。

不良反应

常见不良反应

呼吸系统疾病:上呼吸道感染(9%)、间质性肺疾病

消化系统:腹痛(7.3%)、便秘(6.6%)和恶心(5.4%)、腹泻、消化不良、肠胃气胀和乏力、胰腺炎、呕吐、肝炎/黄疸、致命和非致命性肝功能衰竭

神经系统疾病:头痛(7.4%)、头晕、周围神经病

精神系统疾病:抑郁症

血液系统疾病:贫血

皮肤疾病:皮疹、瘙痒、脱发、各种皮肤变化(例如结节、变色、皮肤/粘膜干燥、头发/指甲变干)

肌肉骨骼系统疾病:肌肉痉挛、肌痛、横纹肌溶解症

生殖系统疾病:勃起功能障碍

严重不良反应

超敏反应综合征:过敏反应、血管水肿、红斑狼疮样综合征、风湿性多肌痛、皮肌炎、血管炎、紫癜、血小板减少症、白细胞减少症、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏性、呼吸困难、中毒表皮坏死、多形性红斑、包括史蒂文斯-约翰逊综合征

禁忌证

1. 禁止同时给予强效 CYP3A4 抑制剂(如伊曲康唑,酮康唑,泊沙康唑,伏立康唑,HIV 蛋白酶抑制剂,博赛普韦,替拉普韦,红霉素,克拉霉素,替利霉素,奈法唑酮和含有考比司他的产品)。

2. 禁止同时给予吉非洛齐,环孢素或达那唑。

3. 对本药物的任何成分过敏者禁用。

4. 活动性肝病,可能包括肝转氨酶水平不明原因的持续升高的患者禁用。

5. 怀孕或可能怀孕的妇女禁用。辛伐他汀片在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。如果患者在服用该药物的同时怀孕,应立即停止辛伐他汀片,并告知患者辛伐他汀对胎儿的潜在危险。

6. 哺乳期妇女禁用。辛伐他汀是否进入到母乳中尚不清楚。由于他汀类药物有可能对哺乳婴儿产生严重的不良反应,需要辛伐他汀片治疗的妇女不应该母乳喂养婴儿。

注意事项

1. 肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔会导致肌病,表现为肌肉酸痛,压痛或肌无力,其中肌酸激酶(CK)高于正常上限(ULN)的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解症,伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭,并且已经发生了罕见的死亡事故。应告知所有开始接受辛伐他汀治疗或正在增加辛伐他汀剂量的患者发生肌病包括横纹肌溶解的风险,并告知他们立即报告任何无法解释的肌肉疼痛,压痛或无力,尤其是伴有不适或发烧或停用辛伐他汀后,肌肉体征和症状持续存在。如果诊断或怀疑肌病,应立即停用辛伐他汀治疗。

2. 免疫介导的坏死性肌病

很少有关于免疫介导的坏死性肌病(IMNM)的报道,这种疾病与他汀类药物的使用有关。在开始使用其它他汀类药物之前,请仔细考虑 IMNM 的风险。如果使用其它他汀类药物开始治疗,请监测 IMNM 的体征和症状。

3. 肝功能障碍

在临床研究中,接受辛伐他汀治疗的患者中约有 1% 的患者出现血清转氨酶持续升高(ULN 超过 3 倍)的情况。建议在治疗开始前和临床上需要的时候进行肝功能检查。

4. 内分泌功能

据报道,包括辛伐他汀在内的 HMG-CoA 还原酶抑制剂可增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平。

药物监控

1. 肌肉作用

1)HMG-CoA 还原酶抑制剂偶尔会引起肌病,表现为肌肉疼痛或无力并伴有 CK 显著升高(高于正常值上限的 10 倍)。伴有或不伴有继发性肌红蛋白尿症的急性肾功能衰竭的横纹肌溶解罕见报道。北欧辛伐他汀生存研究中,在中位数 5.4 年期间,1399 名每天服用辛伐他汀 20 mg 的患者中出现 1 例肌病,而 822 名每天服用辛伐他汀 40 mg 的患者中没有出现肌病。

2)在两项为期 6 个月的临床对照研究中,436 名服用辛伐他汀 40 mg 的患者中出现 1 例肌病,而 699 名服用辛伐他汀 80 mg 的患者出现 5 例肌病。辛伐他汀与某些药物合并治疗会增加肌病的危险,上述研究设计排除了其中的部分药物。药物相互作用引起的肌病 HMG-CoA 还原酶抑制剂与单独用药即可引起肌病的药物合并使用时,会增加肌病的发生率和严重程度,这些药物包括吉非贝齐和其它贝特类,以及降脂剂量(1 g/d)的烟酸(尼克酸)。此外,血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制剂活性的增高也会增加肌病的危险。

3)辛伐他汀和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂由细胞色素 P450 的同工酶 3A4(CYP3A4)所代谢。一些在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高 HMG-CoA 还原酶抑制剂的血药水平,因而可能增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、抗真菌唑类伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮。

4)降低肌病的危险性:

a)一般措施

应在开始辛伐他汀治疗时,将肌病的危险告知患者并嘱咐他们及时报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力。患者的 CK 水平高于正常值上限 10 倍并伴有原因不明的肌肉症状即表明是肌病。如果诊断或怀疑为肌病,应终止辛伐他汀治疗。对于大多数病例,及时终止治疗后,肌肉症状和 CK 增高都会恢复。很多横纹肌溶解患者有合并症病史。一些患者有肾功能不全史,这通常是长期糖尿病的继发病。对这样的患者,增加剂量时应慎重。同时,由于不能确知短期中断治疗的不良继发症,在较大的外科手术前数天以及发生较严重的急性内科或外科疾病时,应停止辛伐他汀治疗。

b)减少由药物相互作用(见上述)引起肌病危险的措施

在打算用辛伐他汀与其它任何有相互作用的药物做联合治疗时应权衡利弊,并且应仔细监测患者的肌肉疼痛、触痛或无力的体征和症状,尤其是在治疗的最初几个月以及增加剂量期间。在这种情况下,可考虑定期检查 CK,但这样并不能确保可以预防肌病。应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合用药,除非脂质水平改变的益处很可能超过这种联合用药所增加的危险性。

在小规模、短期并谨慎监测的临床研究中,小剂量的辛伐他汀与贝特类或烟酸合用未引起肌病。HMG-CoA 还原酶抑制剂与这些药物合用通常不会使低密度脂蛋白胆固醇降低更多,但可以进一步降低甘油三脂,以及升高高密度脂蛋白胆固醇。临床实践表明:辛伐他汀与烟酸合用发生肌病的危险性低于贝特类合用者。由于较大剂量时发生肌病的危险性会明显增加,对同时服用环孢菌素、贝特类或烟酸的患者,辛伐他汀的剂量一般不得超过 10 mg/d(请参阅用法用量,协同治疗)。不推荐辛伐他汀与伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂或奈法唑酮等合用。

由于目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道,所以当必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素等进行短期治疗时,可暂时停用辛伐他汀。应避免辛伐他汀与标明有潜在的 CYP3A4 抑制作用的其它药物合用,除非合并治疗的益处超过所增加的危险性。

2. 肝脏作用

1)临床研究中,少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现持续的血清转氨酶显著升高(高于正常值上限的 3 倍)。这些患者间断或终止用药后,转氨酶水平通常缓慢地降低至治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它临床症状或体征,没有过敏的表现。其中部分患者在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精。建议所有患者在治疗开始前及开始后的第一年和剂量调高后的一年内定期(如半年一次)进行肝功能检查。对血清转氨酶升高的患者,应及时复查肝功能,并增加检查频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势,尤其是上升到正常上限的 3 倍并持续不降时,应停药。

2)饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者,应慎用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。与其它降脂药一样,辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的 3 倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现,但往往是一过性,不伴有任何症状,不需要中断治疗。

3. 眼科检查

即使在没有任何药物治疗时,随着年龄增长晶状体混浊的发病率也会增加。长期临床研究资料显示,辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。

4. 高甘油三酯血症

辛伐他汀仅有中等程度降低甘油三酯的作用,不适合治疗以甘油三酯升高为主的异常情况(如Ⅰ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血症)。

5. 大量饮酒和/或有肝脏病史的患者,应慎用本品。

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