卒中合并房颤，何时启动抗凝治疗？最新推荐

原创 作者:利奥 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-06-16 19:58 发表于浙江

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目前指南推荐：对于合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或 TIA 患者，推荐口服新型抗凝药物（阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班）优于华法林，减少卒中复发风险。但是，房颤相关缺血性卒中后究竟何时启动抗凝治疗？目前仍有争议。

本文根据最新研究及最新指南讨论：卒中合并房颤患者的抗凝时间、抗凝药物的选择及出血后的处理。

1 抗凝时间尚不统一：

「1-3-6-12」or「1-2-3-4」…

理论上，尽早启动抗凝治疗可有效减少早期卒中复发风险，但同时也增加了缺血性卒中早期出血风险。目前国际上多采用「1-3-6-12」原则实施房颤相关卒中的抗凝治疗：

• TIA 患者，发病第 1 d 启动抗凝治疗；

• 轻型卒中患者（NIHSS < 8 分），发病第 3 d 启动抗凝治疗；

• 对于中度卒中患者（NIHSS 8～15 分），发病第 6 d 如无出血转化则启动抗凝治疗；

• 对于重度卒中（NIHSS > 16 分），发病第 12 d 除外出血转化后启动抗凝治疗。

但这一「1-3-6-12」原则目前受到越来越多学者的质疑，认为「1-2-3-4」原则更优。一项 2022 年发表于 STROKE 杂志的观察性研究结果显示：根据卒中危险分层早期重启 NOAC（早于不同严重程度患者中位抗凝启动时间，即 TIA 后 1 d 内、轻型卒中后 2 d 内、中型卒中后 3 d 内、严重卒中后 4 d 内）与卒中/栓塞风险降低相关，且颅内出血发生率未明显增加。

TIMING 研究显示，房颤合并轻中度缺血性卒中（NIHSS 平均评分为 6 分）后 ≤ 4 d 内使用 NOAC 在减少由再发缺血性卒中、有症状的颅内出血和全因死亡构成的主要复合终点方面不劣于卒中后 5～10 d 重启 NOAC 的策略，且主要终点事件有降低趋势。

另一项观察性研究也 NOAC 剂量推荐显示，早期（≤ 5 d）重启 NOAC 并未显著增加颅内出血风险。重度卒中患者卒中后重启抗凝时机缺乏确切证据。

2 最新 ELAN 研究：

房颤相关卒中，早期抗凝或更佳

为探究房颤相关卒中重启抗凝治疗的时机，新英格兰医学杂志（NEJM）于 近期在线发表了 ELAN 研究成果，该研究成果也同期在欧洲卒中组织大会 ESOC 上公布。ELAN 研究的主要研究者为瑞士脑血管病专家 Urs Fisher 教授。

ELAN 研究是一项国际多中心开放标签随机对照研究，在全球 15 个国家 103 家中心实施。所有受试者均经影像证实为急性缺血性卒中，且明确诊断为永久性、持续性或阵发性非瓣膜性房颤。

该研究中，卒中严重程度基于基线梗死部位及体积大小确定。轻型卒中定义为梗死直径 ≤ 1.5 cm；中度卒中定义为大脑前/中/后动脉皮层支梗死；重度卒中定义为梗死直径 ≥ 1.5 cm。

ELAN 研究中所有受试者以 1:1 比例随机分配至早期启动组或延迟启动组。早期启动组应于发病早期（即轻中度卒中发病 48 h 内，重度卒中患者第 6～7 d）启动抗凝治疗；而延迟启动组则稍晚启动抗凝治疗（即轻型卒中发病第 3～4 d，中度卒中发病第 6～7 d，重度卒中发病第 12～14 d）。

本研究主要终点是随机化后 30 d 复合结局事件（包括缺血性卒中复发、全身栓塞性事件、严重颅外出血、症状性颅内出血及血管性死亡）。在该研究的设计及统计分析中，主要比较两组疗效的差异，并未比较两组的优劣性。

最终，本研究共纳入 2013 例受试者（37% 轻型卒中，40% 中度卒中，23% 重度卒中），1006 例分配至早期抗凝组，1007 例分配至延迟抗凝组。最终结果发现，早期组 29 例患者（2.9%）于发病 30 d 内发生主要终点事件，而延迟组 41 例患者（4.1%）发生主要终点事件（风险差异 RD -1.18，95%CI -2.84-0.47）。复发性缺血性卒中方面，发病 30 d 早期组发生 14 例（1.4%），而延迟组出现 25 例（2.5%）（OR 0.57，95%CI 0.29-1.07）。两组发病 30 d 均各发生 2 例（0.2%）症状性颅内出血（图）。

图. 发病 30 d 主要结局（原文 Figure 2A）

来源：参考文献

总结：该研究最终认为对于房颤相关卒中，早期使用口服抗凝药其复发性缺血性卒中、全身性栓塞事件、严重颅外出血、症状性颅内出血及血管性死亡的发生率估计较延迟抗凝治疗低 2.8% 至高 0.5%（95% 置信区间）。

房颤相关卒中的抗凝问题近年来是脑血管病临床研究的热点话题，近来年相关研究文章较多，但绝大多数为队列研究。ELAN 研究作为该领域首个引起全球学术效应的国际多中心随机对照研究为该领域提供了高级别高质量的研究证据。（注：该领域首个 RCT 研究是 2022 年公布的 TIMING 研究，但学术影响力有限。）

ELAN 研究中有 2 个问题需要特别强调。首先，该研究对于卒中严重程度的判断是基于梗死体积及部位评定的，而并非临床实际中常用的严重程度即 NIHSS 评分进行分层；其次，该研究的设计并非优效或非劣效设计，我们不能根据本研究得出早期抗凝优于或不优于延迟抗凝治疗的结论。

3 最新指南推荐：**

*抗凝时间及药物的选择
*

有关房颤卒中风险评估及抗凝治疗可参考历史文章《刚刚！最新房颤指南发布，卒中风险评分更新！》，下文主要介绍最新《心房颤动诊断和治疗中国指南》中对于卒中合并房颤患者的抗凝治疗推荐意见。

1）缺血性卒中合并房颤，何时启动抗凝治疗？抗凝药物如何选择？合并出血如何处理？

发生急性缺血性卒中的房颤患者，急性期治疗策略应充分权衡卒中再发与出血转化的风险。对于发病 24 h 内的大血管闭塞卒中患者，除外脑出血后，推荐进行机械取栓。对于时间窗内（< 4.5 h）且符合溶栓适应证的患者，如服用华法林，INR < 1.7 时可进行溶栓治疗。对于服用 NOAC 的患者，如肾功能正常，末次服用 NOAC 后 48 h 以上药物已代谢完全，此时行溶栓治疗相对安全，而 48 h 内溶栓尚无充分证据。

表 1. 心房颤动患者缺血性卒中二级预防

注：房颤为心房颤动，NOAC为非维生素K拮抗剂口服抗凝药，OAC为口服抗凝药

表 2. NOAC 剂量推荐

注：NOAC 为非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药，CrCl 为肌酐清除率

表 3. 心房颤动抗凝合并出血的处理

注：NOAC为非维生素K拮抗剂口服抗凝药，OAC为口服抗凝药

2）出血性卒中合并房颤，何时启动抗凝治疗？

出血性卒中在出血得到可靠控制前，颅内出血（包括原发性和外伤性）的急性期为抗凝治疗禁忌。是否启动抗凝治疗需基于出血的病因和程度等综合决策。

非创伤性颅内出血房颤患者重启抗凝治疗时应优先选择 NOAC，特别是有特异性拮抗剂的 NOAC。颅内出血后重启抗凝治疗的最佳时间尚不明确，有研究显示，颅内出血后 7～8 周重启抗凝获益最大。对于颅内出血复发风险高的患者，如无可纠正的病因，可考虑左心耳封堵（left atrial appendageclosure，LAAC）。

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审核专家｜高宗恩 胜利油田中心医院神经内科 主任医师

策划 | 时间胶囊  

投稿 | zhangjing3@dxy.cn

题图 | 站酷海洛 

[1] Kimura S, Toyoda K, Yoshimura S, et al. Practical “1-2-3-4-Day” Rule for Starting Direct Oral Anticoagulants After Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation: Combined Hospital-Based Cohort Study. Stroke. 2022 May;53(5):1540-1549.

[2] Fischer U, Koga M, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2303048.

[3] 中华医学会心血管病学分会, 中国生物医学工程学会心律分会. 心房颤动诊断和治疗中国指南 [J]. 中华心血管病杂志, 2023, 51(6): 572-618.