赵重波教授：用好实验室检查，助力神经科疾病诊断

原创 作者:HH 整理 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-06-14 19:58 发表于浙江

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实验室检查推动临床医学发展，实验室检查将底层的病理生理转化为可视化的定量信息，用来诊断疾病，反应病情轻重，以及佐证疗效，是临床医生不可或缺的左膀右臂。

本期华山医院神经内科主办的「神采飞扬」栏目中，来自复旦大学华山医院、国家神经疾病医学中心的赵重波教授就「神经科疾病诊断与实验室检查」的相关内容做了精彩介绍。

1 神经科临床检查门类多样，

警惕检查「多而乱」

赵教授介绍，与神经科临床相关的实验室检查门类众多，包括生化检查、免疫检测、基因检测、病原学检测等（图 1）。基因检测、免疫检查以及毒物检查可以确定疾病的病因，是疾病的特异性检查，神经科的特异性实验室检查如图 2 所示；生化指标、免疫指标的检查可以反映或提示疾病的病理生理学特点（图 3）；而生化指标、免疫指标则可用于治疗随访。

图 1 来源：讲者 PPT

图 2 来源：讲者 PPT

图 3 来源：讲者 PPT

赵教授提示临床医生，实验室检查的「对象」，即疾病的生物标记物（biomarker）可以看作是疾病病理生理的「因变量」，可以与其他因变量（症状、体征、影像、电生理、病理）一起反映疾病特点。这些因变量是病理生理在不同维度的投射，实验室检查发现的生物标记物可以与其他因变量一起相互印证、支持和解释（图 4）。

图 4 来源：讲者 PPT

面对如此之多的实验室检查项目，需要警惕实验室指标给临床医生带来的「凌乱」提示。在真实世界中，可能遇到这种情况：对某位患者进行多项实验室检查，发现患者多项指标均有异常，反而对患者的诊断造成了迷惑和干扰。此时，临床医生更应该从临床的诊断假设出发，关注患者的临床诉求、病史及体征，化繁为简，选择针对性的实验室指标验证临床诊断。

2 实验室指标与疾病的逻辑关系

赵教授介绍，实验室指标与疾病之间的关系并非想象中简单的单向关系，而是存在复杂的逻辑关系，具体包括：

1）正向因果关系：实验室指标异常直接与疾病有因果关系，例如高氨血症造成肝性脑病；

2）反向因果关系：实验室指标具有诊断意义，例如多发性硬化可出现脑脊液寡克隆带阳性。

3）「路人」效应关系：实验室指标异常与疾病同时存在，为并列关系，对疾病诊断造成干扰。如一位吉兰-巴雷综合征患者同时存在糖化血红蛋白增高。

4）底层同源关系：基于同一病理生理过程而出现的实验室指标异常，例如维生素 B12 缺乏导致亚急性联合变性及巨幼红细胞性贫血。

5）增强易化关系：实验室指标是增加疾病易感性的危险因素，例如高胆固醇血症者缺血性卒中风险增高。

3 客观认识实验室检查

赵教授介绍，在临床上不可盲目相信实验室检查结果，实验室检查具有诊断价值，但也应认识到其存在一些局限性。

首先，实验室检查本身是在不断发展的，随着技术进步和对疾病认识的深入，实验室检查的内涵在不断丰富。以炎性肌病为例，在过去 40 多年期间，新的特异性抗体在持续不断地被发现。

第二，实验室检查的特异性和敏感性不能达到 100%，因此存在漏诊及误诊的可能性。生物学标记物存在「一对多」的现象。例如甲胎蛋白增高这一实验室检查结果可能提示多种神经系统疾病（图 5）。再如，2018 年发表的一项研究 [1] 纳入 100 例电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性的患者，回顾其临床资料，58% 的阳性者无神经系统自身免疫病，仅有 6 例（6%）Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）患者和 2 例（2%）不伴 LEMS 的小细胞肺癌患者。该研究提示临床和电生理特点对诊断 LEMS 至关重要，单纯 VGCC 抗体阳性需谨慎解读。

图 5 来源：讲者 PPT

第三，部分实验室检查得到的是病理生理横断面信息，而非纵向变化结果。实验室指标并非一成不变，而是存在动态变化。例如 Duchenne 型肌营养不良（DMD）和 Becker 型肌营养不良（BMD）患者的肌酸激酶（CK）就存在变化：< 5 岁时，DMD 患儿的 CK 可为正常值上限的 50～100 倍，BMD 为正常值上限的 10～100 倍；DMD/BMD 患儿中 CK 可高至 10000～50000 U/L；CK 水平以每年递减 20% 的速度逐渐降低，晚期 CK 水平可能正常。再以脑脊液检查结果为例，临床的固有印象和实际情况可能存在较大差距（见下表）。

第四，实验室检查值的正常值范围是统计学结果，存在「边缘特例」；实验室检查结果也可能因为技术或人为的因素造成偏差。需要合理看待实验室指标的「有意义」和「无意义」。

例如，血清 M 蛋白出现率在大于 50 岁人群为 3.2%；大于 70 岁人群为 5.3%；大于 80 岁人群高达 10%；对于血清肌酸激酶，黑人的正常上限可高达 12011 U/L；低铜蓝蛋白血症通常提示 Wilson 病，但女性患者妊娠期可能正常；一些病毒抗体、自身免疫性抗体的解读更需谨慎：EB 病毒在人群中的感染率 > 90%，巨细胞病毒在我国育龄期女性感染率 > 95%，健康人群中甲状腺自身抗体的总阳性率约 20%。

图 6 不同实验室检查门类可能出现的误区

来源：讲者 PPT

4 实验室检查紧紧围绕临床，

合理解读异常指标

赵教授特别强调，如果对于患者没有重点的进行多种实验室检查，可能造成资源浪费和诊断偏差。

例如，在没有任何风险的人群中进行乙酰胆碱受体（AChR）抗体筛查。已知 AChR 抗体的特异性为 99.8%，敏感性为 84%；重症肌无力的年发病率为 0.68/10 万。通过贝叶斯公式进行预测，血清抗体阳性是重症肌无力的可能性只有 0.285%，AChR 抗体呈阳性结果者 99% 均是错误的。

贝叶斯法则提示我们，对基本临床线索的把握和分析可以指导实验室检查的方向，找到合适的入口，通过提高先验假设的正确性而提升后验假设的正确性。

那么应该如何解读异常的实验室指标呢？赵教授告诉大家，对于异常指标，应当假定该指标有临床意义，并仔细推敲该异常指标代表的疾病能否在患者身上得到印证。

例如，对于图 7 所示的患者，脑脊液二代测序（NGS）提示肺炎链球菌，假定其感染了肺炎链球菌，以此出发，患者的临床表现、脑脊液表现、影像学表现均无法在此患者中得到印证。因此脑脊液 NGS 提示的肺炎链球菌考虑为标本污染。

图 7 来源：讲者 PPT

赵教授介绍了两种诊断模式，分别是以症候学驱动的验证模式和以指标异常驱动的机会模式（图 8）。其中，第一种模式以患者的症候产生的诊断假设为驱动，选择实验室检查有的放矢，能够提高诊断效率和准确率，是「优秀玩家」的诊断策略，值得大家学习和实践。

图 8 来源：讲者 PPT

总之，现代实验室检查可以部分「解码」疾病的病理生理，增加了临床医生洞悉病理生理的维度，让临床医生能够更好的理解症候学表象和病理生理之间的关系，能够通过实验室指标佐证症候学的演绎归纳。实验室检查不是用另外一个「1」取代原有的「1」，而是让临床 + 实验室检查取得「1 + 1 > 2」的结果。

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审核专家｜赵重波教授

排版 | 时间胶囊

投稿 | zhangjing3@dxy.cn

参考文献：

[1] Di Lorenzo R, Mente K, Li J, et al. Low specificity of voltage-gated calcium channel antibodies in Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a call for caution. J Neurol. 2018;265(9):2114-2119.