赵重波教授:用好实验室检查,助力神经科疾病诊断

赵重波教授:用好实验室检查,助力神经科疾病诊断

原创 作者:HH 整理 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-06-14 19:58 发表于浙江

原文地址:赵重波教授:用好实验室检查,助力神经科疾病诊断

实验室检查推动临床医学发展,实验室检查将底层的病理生理转化为可视化的定量信息,用来诊断疾病,反应病情轻重,以及佐证疗效,是临床医生不可或缺的左膀右臂。

本期华山医院神经内科主办的「神采飞扬」栏目中,来自复旦大学华山医院、国家神经疾病医学中心的赵重波教授就「神经科疾病诊断与实验室检查」的相关内容做了精彩介绍。

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1 神经科临床检查门类多样,

警惕检查「多而乱」

赵教授介绍,与神经科临床相关的实验室检查门类众多,包括生化检查、免疫检测、基因检测、病原学检测等(图 1)。基因检测、免疫检查以及毒物检查可以确定疾病的病因,是疾病的特异性检查,神经科的特异性实验室检查如图 2 所示;生化指标、免疫指标的检查可以反映或提示疾病的病理生理学特点(图 3);而生化指标、免疫指标则可用于治疗随访。

[]图 1 来源:讲者 PPT

[]图 2 来源:讲者 PPT

[]图 3 来源:讲者 PPT

赵教授提示临床医生,实验室检查的「对象」,即疾病的生物标记物(biomarker)可以看作是疾病病理生理的「因变量」,可以与其他因变量(症状、体征、影像、电生理、病理)一起反映疾病特点。这些因变量是病理生理在不同维度的投射,实验室检查发现的生物标记物可以与其他因变量一起相互印证、支持和解释(图 4)。

[]图 4 来源:讲者 PPT

面对如此之多的实验室检查项目,需要警惕实验室指标给临床医生带来的「凌乱」提示。在真实世界中,可能遇到这种情况:对某位患者进行多项实验室检查,发现患者多项指标均有异常,反而对患者的诊断造成了迷惑和干扰。此时,临床医生更应该从临床的诊断假设出发,关注患者的临床诉求、病史及体征,化繁为简,选择针对性的实验室指标验证临床诊断。

2 实验室指标与疾病的逻辑关系

赵教授介绍,实验室指标与疾病之间的关系并非想象中简单的单向关系,而是存在复杂的逻辑关系,具体包括:

1)正向因果关系:实验室指标异常直接与疾病有因果关系,例如高氨血症造成肝性脑病;

2)反向因果关系:实验室指标具有诊断意义,例如多发性硬化可出现脑脊液寡克隆带阳性。

3)「路人」效应关系:实验室指标异常与疾病同时存在,为并列关系,对疾病诊断造成干扰。如一位吉兰-巴雷综合征患者同时存在糖化血红蛋白增高。

4)底层同源关系:基于同一病理生理过程而出现的实验室指标异常,例如维生素 B12 缺乏导致亚急性联合变性及巨幼红细胞性贫血。

5)增强易化关系:实验室指标是增加疾病易感性的危险因素,例如高胆固醇血症者缺血性卒中风险增高。

3 客观认识实验室检查

赵教授介绍,在临床上不可盲目相信实验室检查结果,实验室检查具有诊断价值,但也应认识到其存在一些局限性。

首先,实验室检查本身是在不断发展的,随着技术进步和对疾病认识的深入,实验室检查的内涵在不断丰富。以炎性肌病为例,在过去 40 多年期间,新的特异性抗体在持续不断地被发现。

第二,实验室检查的特异性和敏感性不能达到 100%,因此存在漏诊及误诊的可能性。生物学标记物存在「一对多」的现象。例如甲胎蛋白增高这一实验室检查结果可能提示多种神经系统疾病(图 5)。再如,2018 年发表的一项研究 [1] 纳入 100 例电压门控钙通道(VGCC)抗体阳性的患者,回顾其临床资料,58% 的阳性者无神经系统自身免疫病,仅有 6 例(6%)Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS)患者和 2 例(2%)不伴 LEMS 的小细胞肺癌患者。该研究提示临床和电生理特点对诊断 LEMS 至关重要,单纯 VGCC 抗体阳性需谨慎解读。

[]图 5 来源:讲者 PPT

第三,部分实验室检查得到的是病理生理横断面信息,而非纵向变化结果。实验室指标并非一成不变,而是存在动态变化。例如 Duchenne 型肌营养不良(DMD)和 Becker 型肌营养不良(BMD)患者的肌酸激酶(CK)就存在变化:< 5 岁时,DMD 患儿的 CK 可为正常值上限的 50~100 倍,BMD 为正常值上限的 10~100 倍;DMD/BMD 患儿中 CK 可高至 10000~50000 U/L;CK 水平以每年递减 20% 的速度逐渐降低,晚期 CK 水平可能正常。再以脑脊液检查结果为例,临床的固有印象和实际情况可能存在较大差距(见下表)。

 

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第四,实验室检查值的正常值范围是统计学结果,存在「边缘特例」;实验室检查结果也可能因为技术或人为的因素造成偏差。需要合理看待实验室指标的「有意义」和「无意义」。

例如,血清 M 蛋白出现率在大于 50 岁人群为 3.2%;大于 70 岁人群为 5.3%;大于 80 岁人群高达 10%;对于血清肌酸激酶,黑人的正常上限可高达 12011 U/L;低铜蓝蛋白血症通常提示 Wilson 病,但女性患者妊娠期可能正常;一些病毒抗体、自身免疫性抗体的解读更需谨慎:EB 病毒在人群中的感染率 > 90%,巨细胞病毒在我国育龄期女性感染率 > 95%,健康人群中甲状腺自身抗体的总阳性率约 20%。

[]图 6 不同实验室检查门类可能出现的误区

来源:讲者 PPT

4 实验室检查紧紧围绕临床,

合理解读异常指标

赵教授特别强调,如果对于患者没有重点的进行多种实验室检查,可能造成资源浪费和诊断偏差。

例如,在没有任何风险的人群中进行乙酰胆碱受体(AChR)抗体筛查。已知 AChR 抗体的特异性为 99.8%,敏感性为 84%;重症肌无力的年发病率为 0.68/10 万。通过贝叶斯公式进行预测,血清抗体阳性是重症肌无力的可能性只有 0.285%,AChR 抗体呈阳性结果者 99% 均是错误的。

贝叶斯法则提示我们,对基本临床线索的把握和分析可以指导实验室检查的方向,找到合适的入口,通过提高先验假设的正确性而提升后验假设的正确性。

那么应该如何解读异常的实验室指标呢?赵教授告诉大家,对于异常指标,应当假定该指标有临床意义,并仔细推敲该异常指标代表的疾病能否在患者身上得到印证。

例如,对于图 7 所示的患者,脑脊液二代测序(NGS)提示肺炎链球菌,假定其感染了肺炎链球菌,以此出发,患者的临床表现、脑脊液表现、影像学表现均无法在此患者中得到印证。因此脑脊液 NGS 提示的肺炎链球菌考虑为标本污染。

[]图 7 来源:讲者 PPT

赵教授介绍了两种诊断模式,分别是以症候学驱动的验证模式和以指标异常驱动的机会模式(图 8)。其中,第一种模式以患者的症候产生的诊断假设为驱动,选择实验室检查有的放矢,能够提高诊断效率和准确率,是「优秀玩家」的诊断策略,值得大家学习和实践。

[]图 8 来源:讲者 PPT

总之,现代实验室检查可以部分「解码」疾病的病理生理,增加了临床医生洞悉病理生理的维度,让临床医生能够更好的理解症候学表象和病理生理之间的关系,能够通过实验室指标佐证症候学的演绎归纳。实验室检查不是用另外一个「1」取代原有的「1」,而是让临床 + 实验室检查取得「1 + 1 > 2」的结果。

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审核专家|赵重波教授

排版 | 时间胶囊

投稿 | zhangjing3@dxy.cn

参考文献:

[1] Di Lorenzo R, Mente K, Li J, et al. Low specificity of voltage-gated calcium channel antibodies in Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a call for caution. J Neurol. 2018;265(9):2114-2119.

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