「FDA 唯一」落地中国！原研 IPE（唯思沛®）获批，助力卒中血脂管理迈入新时代

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-06-01 19:58 发表于浙江

原文地址：「FDA 唯一」落地中国！原研 IPE（唯思沛®）获批，助力卒中血脂管理迈入新时代

今天（2023 年 6 月 1 日），亿腾医药宣布，二十碳五烯酸乙酯软胶囊（商品名：唯思沛®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国。

降低心血管残余风险

探索国内卒中防治新策略

血脂异常是缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作的主要危险因素之一，目前卒中患者的血脂异常预治策略为使用以他汀为代表的降胆固醇药物以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平[1]。但胆固醇治疗并非一劳永逸，研究发现即便通过强化胆固醇治疗使 LDL-C 达到现行指南推荐的理想水平，仍留有约 2/3 的心血管事件发生率（即为心血管残余风险）[2]。甘油三酯（TG）升高与心脑血管疾病风险增加密切相关，是心脑血管疾病的独立危险因素[3]，然而过去所有的甘油三酯药物都难以能证明其心脑血管获益。

而此次获批的原研二十碳五烯酸乙酯（IPE），是迄今为止 FDA 批准的唯一一款可以降低动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）风险的甘油三酯处方药物。与其他 Omega-3 脂肪酸产品不同，原研 IPE 是一种采用专利技术生产的高纯度二十碳五烯酸（EPA）单分子处方药（EPA > 96%）[4]。2019 年发表的心血管里程碑 REDUCE-IT 研究显示，在他汀、降压、抗血小板等药物充分治疗的基础上加用原研 IPE，可进一步减少 25% 的主要心血管事件（5P-MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和需要住院的不稳定心绞痛）发生风险，并降低 28% 的非致死性卒中发生风险[5]。

这一强力循证结果已推动全球 50 多部指南、共识的更新，2021 年加拿大心血管学会（CCS）指南、2022 年日本动脉粥样硬化疾病预防指南、2022 年美国糖尿病诊疗指南等多部指南I级推荐原研 IPE 用于 ASCVD 预防以降低卒中复发等心脑血管事件风险。今年刚刚更新的《2023 中国血脂管理指南》也积极推荐 IPE，用于 ASCVD 伴甘油三酯升高（TG > 2.3 mmol/L）的患者以降低 ASCVD 风险[6]。

在坚实的临床证据与国内外多部指南推荐的支持下，原研 IPE 在国内的获批与应用，标志着临床实践再添利器，助力中国卒中管理迈入甘油三酯优化管理新时代。

中南大学湘雅医院肖波教授：

▲点击照片查看点评内容▲

首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授：

▲点击照片查看点评内容▲

复旦大学附属华山医院董强教授：

▲点击照片查看点评内容▲

暨南大学附属第一医院徐安定教授：

▲点击照片查看点评内容▲

「里程碑」REDUCE-IT 研究：

显著降低脑卒中和心血管事件风险

REDUCE-IT 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估 IPE 对基于他汀治疗成年患者的心血管风险降低作用，研究共纳入 8,179 例患者（70.7% 为心血管事件二级预防的人群），随机分入 IPE 组（4,089 例）和安慰剂组（4,090 例），中位随访时间为 4.9 年（最长 6.2 年）。

结果发现，与安慰剂组相比，给予原研 IPE（4 g/d）可显著降低主要心血管事件（5P MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和需要住院的不稳定心绞痛），降幅达 25%（HR = 0.75，95% CI：0.68～0.83，P ＜ 0.001）[5]。而进一步筛选了大约 5 年内的总体心血管事件（首次和后续）进行探索性分析，结果也提示与安慰剂相比，原研 IPE 可使患者的总 MACE 事件风险降低 30%[7]。

（信息来源：亿腾提供）

在高危人群的卒中风险方面，REDUCE-IT STROKE 亚组结果显示，IPE 组相比对照组可减少 28% 的首次卒中事件（致死性或非致死性）和 32% 的总体卒中事件，并显著降低高危人群首次和总缺血性卒中风险 36%，且不会增加出血性卒中发生率（具体如下图所示）[8]。

（信息来源：亿腾提供）

REDUCE-IT 研究是血脂领域的里程碑性研究，正如哈佛医学院医学教授、布列根和妇女医院心血管介入治疗项目执行主任 Deepak L. Bhatt 所言：「FDA 批准原研 IPE 作为他汀类药物治疗的补充，以降低心血管事件的风险，这是心血管预防的一个重要里程碑。自从近 30 年前他汀类药物问世以来，心血管疾病预防领域没有发生过如此重大的变化，许多患者将受益于这一历史性的医疗进步。」

从 REDUCE-IT 研究结果看

IPE 如何优化中国临床实践 

REDUCE-IT 研究及其子研究结果不断更新，持续引发业内专家学者的瞩目与讨论，一方面「IPE 心血管获益」实证日益丰富，另一方面不同 Omega-3 脂肪酸相关研究结果确实存在差异。应如何看待 REDUCE-IT 研究的结果？导致不同心血管终点研究结果差异的可能影响因素有哪些？在国内接连获得重要指南推荐与批准上市肯定，IPE 到底能为卒中高危人群的二级预防带来哪些获益？

REDUCE-IT 研究中 5P MACE 事件下降高达 25%，如何理解这一研究结果？

REDUCE-IT 研究主要终点 Hazard Ratio 为 0.75，其 95% 置信区间为 0.68～0.83，显示了研究结果的高度可靠性[5]。研究设计中期分析（中位随访 2.9 年、3.7 年）与最终分析（中位随访 4.9 年）结果一致[9]，近年来陆续发布的多项亚组分析包括糖尿病、既往有心肌梗死（MI）、严重肾功能不全亚组等患者人群的获益与主要终点结果也具有一致性[10]；而全球超过 50 部指南/共识/科学声明基于 REDUCE-IT 研究更新，积极推荐 IPE 用于降低 ASCVD 风险，都说明 IPE 确实能够经受得住全球多国临床实践的检验[11]。

如何理解不同 Omega-3 脂肪酸的心血管终点研究结果差异？ 

血清 EPA 水平被证明是影响 IPE 临床获益的关键。REDUCE-IT 研究显示，血清 EPA 水平与心血管风险呈负相关，且存在剂量反应关系。在研究中，IPE 组 EPA 的三分位数（平均每次就诊）与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关关系：最高 EPA 三分位组的相对风险降低 37%，是最低三分位组的 2.5 倍（P ＜ 0.0001）[12]。同时对不同研究用药的 EPA 浓度进行对比发现，STRENGTH 研究（阴性）中 EPA 水平则远低于 JELIS 和 REDUCE-TI 研究（90 μg/mL vs. 170 μg/mL vs. 158 μg/mL，用药 12 个月后）[13,14,5]。这提示血清 EPA 水平可能需要达到一定阈值，方能实现心血管获益。而最新公布的 RESPECT-EPA 研究主要终点的事后分析也进一步支持治疗后 EPA 水平是获益的关键[15]。高纯度 EPA 制剂是体内达到有效 EPA 水平的保证。

如何看待 IPE 获批能为我国卒中管理带来的改变？

REDUCE-IT 系列研究通过长期随访和分组分析证实，IPE 可以显著减少首次卒中事件（致死性或非致死性）、总体卒中事件的发生率，显著降低高危人群首次缺血性卒中、总缺血性卒中风险，且不会增加出血性卒中发生率，这是近年来 ASCVD、脑卒中风险干预相关领域的突破性进展。

降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，而联合降脂方案的选择，影响着脑卒中风险管理的预期评估。「他汀 + IPE」可进一步降低 MACE 风险 25%，具有明确的降低卒中风险的证据，已成为国内外血脂管理指南积极推荐的联合治疗方案。此次原研 IPE（唯思沛®）成功获批，为国内卒中高危患者群体带来了优化治疗结局的新选择，更为优化国内卒中全程管理策略、推动卒中防控前移增添了新动力。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：王茉
内容审核：龙瑞瑾

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. 中国脑卒中防治指导规范（第2版）

[2]. 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会, 李建军, 窦克非. Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识[J]. 中国循环杂志, 2023,

[3]. Wadström BN, Pedersen KM, Wulff AB, Nordestgaard BG. Elevated remnant cholesterol, plasma triglycerides, and cardiovascular and non-cardiovascular mortality. Eur Heart J. 2023;44(16):1432-1445.

[4]. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932.

[5]. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia[J]. N Engl J Med, 2019, 380(1): 11-22. DOI: 10. 1056/NEJMoa1812792.

[6]. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会, 李建军, 赵水平,等. 中国血脂管理指南(2023年)[J]. 中国循环杂志, 2023, 38(3):35.

[7]. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Effects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events: From REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2791-2802. doi:10.1016/j.jacc.2019.02.032

[8]. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Abstract 57: Reduction in Ischemic Stroke With Icosapent Ethyl – Insights From REDUCE-IT. https://doi.org/10.1161/str.52.suppl_1.57Stroke. 2021;52:A57

[9]. European Heart journal – Cardiovascular Pharmacotherapy (2020) 00, 1-4. doi:10.1093/ehjcvp/pvaa118. REDUCE-IT INTERIM: accumulation of data across prespecified interim analyses to final results

[10]. Gaba P, Bhatt DL, Mason RP, et al. Benefits of icosapent ethyl for enhancing residual cardiovascular risk reduction: A review of key findings from REDUCE-IT. J Clin Lipidol. 2022;16(4):389-402.

[11]. Miller M, Tokgozoglu L, Parhofer KG, et al. Icosapent ethyl for reduction of persistent cardiovascular risk: a critical review of major medical society guidelines and statements. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2022;20(8):609-625.

[12]. Deepak L. Bhatt. EPA Levels and Cardiovascular Outcomes in the Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial. ACC.20/WCC media center. March 30, 2020.

[13]. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2268-2280.

[14]. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis [published correction appears in Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):220]. Lancet. 2007;369(9567):1090-1098.

[15]. Nishizaki Y, Miyauchi K, Iwata H, et al. Study protocol and baseline characteristics of Randomized trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid: RESPECT-EPA, the combination of a randomized control trial and an observational biomarker study. Am Heart J. 2023;257:1-8.