一文梳理：肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗药物进展

原创 作者:丁香园神经时间 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-05-25 16:42 发表于浙江

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「神采飞扬学术季」系列活动由复旦大学附属华山医院神经内科举办，由科室大咖亲自授课，进行基于临床实践的指南解读及治疗进展梳理，旨在从病例实战出发，对新理念、新管理、新药应用进行讲授。

肌萎缩侧索硬化（ALS）常被认为是一种令人「闻风丧胆」的疾病，患者疾病进行性加重，而治疗药物却十分有限。目前临床正在应用的药物仅包括利鲁唑、依达拉奉，其他治疗药物多为对症治疗药物。那么，近年来 ALS 的治疗药物有哪些新进展呢？来自复旦大学华山医院的董漪副主任医师就这一内容进行了详细总结。

1 III 期临床研究百花齐放

目前，已经开展了多项治疗 ALS 的 III 期临床试验，既有老药新用的治疗方式，又有新研发的药物或治疗方法。

01、JETALS 研究：高剂量甲钴胺治疗早期 ALS[1]

JETALS 研究于 2022 年发表于 JAMA Neurology 杂志。该研究为一项随机双盲、安慰剂对照多中心研究，旨在探索高剂量甲钴胺治疗发病 1 年内的 ALS 患者的安全性及有效性。

该研究将 ALS 患者随机按照 1:1 分组，给予肌肉注射甲钴胺 50 mg 或安慰剂一周 2 次，维持 16 周。纳入标准见图 1（左），最终入组的 ALS 患者基线 ALS 功能评分量表修订版（ALSFRS-R）评分均值为 42 分，观察期 12 周内下降 1～2 分。主要研究结局提示连续 16 周高剂量甲钴胺减缓进展 1.97 分，减缓趋势从发病第 4 周开始显现（图 1 右）。

图 1. 来源：参考文献 1

02、牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 治疗 ALS 与 CENTAUR 研究[2、3]

早在 2016 年，欧洲神经病学杂志发表了一项牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）治疗 ALS 平行入组、多中心随机、安慰剂对照研究[2]。该研究纳入用力肺活量（FVC ＞ 75%）、口服利鲁唑 3 个月，且过去 3 个月内  ALSFRS 有发展的患者，干预组给予 TUDCA 联合利鲁唑治疗。研究显示 TUDCA 能够减缓 ALS 症状加重的速度，增加生存率。需注意的是该研究样本量小，TUDCA 与熊去氧胆酸不是同一类药物。

2020 年新英格兰杂志发表了 CENTAUR 研究。该研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂平行对照 2/3 期临床试验[3]。试验药物 AMX0035 是苯丁酸钠（PB）和 TUDCA 两种小分子的组合，以线粒体和内质网依赖性神经元变性通路为治疗靶点。

该研究旨在探究 AMX0035 治疗 ALS 的安全性和有效性，主要结局为 ALSFRS-R 评分下降程度。纳入标准见图 2。研究结果显示，AMX0035 治疗组患者 6 个月时减缓 ALSFRS-R 评分下降 2 分。并且，AMX0035 治疗组死亡、插管及住院风险减少了 47%。目前 FDA 已经批准将 AMX0035 用于治疗 ALS。

图 2

03、马沙替尼治疗 ALS 的长期疗效[4]

马沙替尼为一类酪氨酸激酶抑制剂，在马沙替尼治疗 ALS 的长期疗效的 III 期临床研究中，代号为 AB10015。在这项随机、双盲、安慰剂对照研究中，ALS 患者被随机分为马沙替尼 4.5 mg/kg/d 组，马沙替尼 3.0 mg/kg/d 组以及安慰剂组。

研究结果显示马沙替尼高剂量（4.5 mg/kg/d）获益，但只有基线单项 ALSFRS 评分 > 2 分的患者可见统计学差异，并且合并下降速度 < 1.1 分的患者更获益；与安慰剂组相比，长期治疗获益增加，马沙替尼 4.5 mg/kg/d 组可延长生存 25 个月（图 3）。马沙替尼低剂量组不获益，并且对于所有 ALS 患者人群，马沙替尼治疗 ALS 的长期疗效不获益，提示该药物只适用于部分人群。

图 3. 来源 参考文献 4

04、VALOR 研究[5]：反义寡核昔酸 Toferson 治疗 SOD1 突变相关 ALS

VALOR 研究是一项为期 28 周的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究。该研究评估 Tofersen（100 mg）在 SOD1 突变相关 ALS 成人患者中的疗效、安全性和耐受性、药效学和生物标志物效应。Tofersen 可与 SOD1 mRNA 结合，最终减少 SOD1 蛋白的合成。

该研究中，共有 108 例患者被随机分组，其中 72 例纳入 Tofersen 100 mg 组，分别于第 1、15、29、57、85 天给药。研究结果显示 Tofersen 治疗组患者 ALSFRS 有下降减缓趋势，但未达到统计学差异。但是快速进展组功能学评分效果明显、ALSFRS 下降减缓最明显（图 4）。

图 4

05、III 期临床试验未能验证疗效的药物

锂盐、雷沙吉兰、泰拉生替在 III 期临床试验中未能得到疗效验证。2010 年发表于柳叶刀神经病学杂志的锂盐治疗 ALS 的安全性及有效性 III 期临床试验显示，服用锂盐的 ALS 患者未能减少主要终点事件，并且由于锂盐加重了 ALS 患者的不良结局风险，研究提前中止[6]。

另外两项评价雷沙吉兰治疗 ALS 有效性及安全性的研究显示，雷沙吉兰未能改变 ALS 患者的生存时间[7]，雷沙吉兰不能改变 LASFRS 的下降速度[8]。

泰拉生替是一类快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂，研究显示泰拉生替耐受性不佳，服用高剂量泰拉生替的患者比较难停留在治疗组；疗效性方面，泰拉生替有改善呼吸功能的趋势，但未达到统计学差异[9]。

此外，间充质干细胞-神经营养因子 (NurOwn) 治疗 ALS 研究的 III 期研究未达到主要终点，但在疾病进展较慢的患者组中可观察到受益的影响[10]。

2 II 期临床研究

01、FORTITUDE-ALS 研究[11]

瑞地生替治疗 ALS 研究，又称 FORTITUDE-ALS 研究，为一项多中心、随机、双盲对照研究。ALS 患者按照 1:1:1:1 随机分到安慰剂、口服瑞地生替 150，300 或 450 mg bid 组，随访 12 周，主要结局事件是静态肺活量（SVC）的改变情况。结果显示，SVC 下降未见统计学差异，但 ALSFRS 评分下降减缓；亚组分析显示中快速进展的患者效果明显（图 6）。

图 6. 来源 参考文献 11

02、口服左西孟坦治疗 ALS 的安全性及有效性[12]

2019 年发表的一项口服左西孟坦治疗 ALS 的安全性及有效性 II 期临床试验，是一项随机双盲、安慰剂对照、交互三段、安慰剂对照、后续 6 个月开放标签随访的研究。ALS 患者按照 3:1 入组左西孟坦 1 mg/d，1 mg bid 或安慰剂组，14 天后进行交互。研究结果提示 ALS 患者经左西孟旦治疗后 SCV 可轻度改善。

03、胍那卞治疗 ALS 的临床研究[13]

胍那卞为一类 α-2 肾上腺受体拮抗剂，可通过激活 TF 调节蛋白合成，预防错误折叠聚集及内质网过载。一项胍那卞治疗 ALS 的多中心、随机、双盲多中心研究于 2021 年发表于 Brain 杂志。研究纳入发病 18 个月内的 ALS 患者，联合利鲁唑治疗。按 1:1:1:1 被分组到 64 mg/d、32 mg/d、16 mg/d 胍那卞或安慰剂组。

研究结果显示 6 个月时胍那卞可减缓 ALS 患者进展。并且根据发病部位，胍那卞治疗延髓起病的 ALS 患者可改善主要及次要结局。

04、ALS 患者的纳米药 RNS60 研究[14]

RNS60 为一类纳米药，2023 年发表于欧洲神经病学杂志的 II 期多中心随机、双盲、安慰剂对照平行研究提示，随着给药剂量增加，RNS60 治疗组呼吸功能下降趋势显著减缓， ALSFRS-R 评分有下降减缓趋势，但无统计学差异；而次要结局分析可见 ALS 患者功能改善趋势。

3 I 期临床研究

I 期临床研究 ALS 治疗方法包括 MicroRNA 基因编辑技术、脑机接口技[14]等。I 期临床研究目前多为临床个例报道，但其新技术、新理念为 ALS 患者带来了治疗前景。

图 7. 来源 参考文献 14

从 III 期临床研究已经证实了一些药物对 ALS 患者有一定治疗效果，但研究者的脚步从未停歇。II 期临床研究从不同机制入手探索 ALS 治疗方式，初步显示出治疗效果以及疗效的剂量依赖关系。这些药物仍需进行 III 期临床研究，做更大样本量的验证。最后，I 期临床研究新技术给 ALS 的治疗带来了的新理念和新期待。

（图片来源：参考文献）

参考文献（上下滑动查看完整内容）

[1] Oki R, Izumi Y, Fujita K, et al. Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79(6):575-583.

[2] Elia AE, Lalli S, Monsurrò MR, et al. Tauroursodeoxycholic acid in the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis [published correction appears in Eur J Neurol. 2017 Apr;24(4):659]. Eur J Neurol. 2016;23(1):45-52.

[3] Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al. Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(10):919-930.

[4] Mora JS, Bradley WG, Chaverri D, et al. Long-term survival analysis of masitinib in amyotrophic lateral sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211030365. Published 2021 Jul 19.

[5] Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, et al. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020;383(2):109-119.

[6] Aggarwal SP, Zinman L, Simpson E, et al. Safety and efficacy of lithium in combination with riluzole for treatment of amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9(5):481-488.

[7] Ludolph AC, Schuster J, Dorst J, et al. Safety and efficacy of rasagiline as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2018;17(8):681-688.

[8] Statland JM, Moore D, Wang Y, et al. Rasagiline for amyotrophic lateral sclerosis: A randomized, controlled trial. Muscle Nerve. 2019;59(2):201-207.

[9] Shefner JM, Cudkowicz ME, Hardiman O, et al. A phase III trial of tirasemtiv as a potential treatment for amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019;0(0):1-11.

[10] Cudkowicz ME, Lindborg SR, Goyal NA, et al. A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis [published correction appears in Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):E26-E27]. Muscle Nerve. 2022;65(3):291-302.

[11] Shefner JM, Andrews JA, Genge A, et al. A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Dose-Ranging Trial Of Reldesemtiv In Patients With ALS. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2021;22(3-4):287-299.

[12] Al-Chalabi A, Shaw P, Leigh PN, et al. Oral levosimendan in amyotrophic lateral sclerosis: a phase II multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(10):1165-1170.

[13] Dalla Bella E, Bersano E, Antonini G, et al. The unfolded protein response in amyotrophic later sclerosis: results of a phase 2 trial. Brain. 2021;144(9):2635-2647.

[14] Vansteensel MJ, Pels EGM, Bleichner MG, et al. Fully Implanted Brain-Computer Interface in a Locked-In Patient with ALS. N Engl J Med. 2016;375(21):2060-2066.