氯硝西泮的用法及注意事项

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-05-06 19:58 发表于浙江

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国内批准适应症

口服给药、注射给药：主要用于控制各型癫痫，尤适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及 Lennox-Gastaut 综合症。

国内常规剂量

口服给药

片剂：开始用每次 0.5 mg，每日 3 次，每 3 天增加 0.5～1 mg，直到发作被控制或出现了不良反应为止。用量应个体化，成人最大量每日不要超过 20 mg。

注射给药

注射剂：用量应根据患者具体情况而个体化，尽量避免肌注。控制癫痫持续状态可用静脉注射，成人常用量 1～4 mg，30 秒左右缓慢注射完毕，如持续状态仍未控制，每隔 20 分钟后可重复原剂量 1～2 次。成人最大量每日不超过 20 mg。

国外用法用量（内容来源于 FDA 药品说明书）

成人常用剂量：

1. 恐慌症

初始剂量：0.25 mg 口服，每日 2 次，持续 3 日；然后增量至每日 1 mg 的目标剂量。

维持剂量：每隔 3 日，可按照 0.125～0.25 mg 口服、每日 2 次的剂量增加，直至达到每日 1～4 mg 的最高总剂量。

停药：每隔 3 日，按照 0.125 mg、每日 2 次的剂量减量。

2. 癫痫

初始剂量：0.5 mg 口服，每日 3 次。

维持剂量：每隔 3 日，可按照每日 0.5～1.0 mg 口服的剂量增加，直至达到每日 20 mg 的最高总剂量（每日分 3 次用药）。

3. 睡行症（梦游症）

0.25～2 mg 口服，于睡前服用（超说明书剂量）。

4. 社交恐惧症

单药治疗：初始剂量：0.25 mg/d 口服，增至平均用药剂量 2.4 mg/d；在第 10 周时的用药剂量为 0.5～3 mg/d（超说明书剂量）。

联合治疗：1～2 mg/d 口服，分 2 次用药，持续 10 周，合并使用帕罗西汀 20～40 mg/d 口服（超说明书剂量）。

特殊人群用药

妊娠分级：D 级（孕妇慎用）。

哺乳分级：L3 级（中等安全）。

老年用药：老年人中枢神经系统对本品较敏感，用药易产生呼吸困难、低血压、心动过缓甚至心跳停止，应慎用。

药物警戒

苯二氮卓类和阿片类：导致「致命性呼吸抑制」的相关风险警示。

不良反应

常见不良反应

中枢神经系统：嗜睡（7%）、共济失调（1%）、抑郁（4%）、头晕（1%）、紧张（1%）、认知力降低（1%）、眼球运动异常、失音、舞蹈状运动、昏迷、复视、构音障碍、运动障碍、「 眼玻璃 」 外观、头痛、偏瘫、肌张力减退、眼球震颤、呼吸抑制、言语不清、震颤、眩晕、偏头痛、感觉异常、醉酒、遗尿感、麻痹、震颤、皮肤灼烧、跌倒、头部胀大、声音嘶哑、多动、感觉迟钝、舌厚、抽搐眩晕、耳炎、耳痛、晕动病。

呼吸系统：鼻窦炎（4%）、鼻炎（3%）、咳嗽（2%）、咽炎（1%）、支气管炎（1%）、胸部充血、流鼻涕、呼吸短促、上呼吸道分泌过多。

精神病学：精神错乱、抑郁、健忘症、癔病、性欲增加、失眠、精神病（有精神病史的患者更有可能出现行为效应）、易怒、攻击性、激动、紧张、敌意、焦虑、睡眠障碍、噩梦、梦境异常、幻觉。

心血管系统：血压降低、胸痛。

胃肠道系统：食欲下降（1%）、胃痛（2%）、厌食、舌苔、便秘、腹泻、口干、肠胀、胃炎、食欲增加、恶心、牙龈痛、肝肿大、血清转氨酶和碱性磷酸酶短暂升高。

皮肤：脱发、多毛、皮疹、脚踝和面部水肿。

其他：乏力（9%）、过敏反应（3%）、肌肉痛（2%）、视野模糊（1%）、阴道炎（4%）、阳痿（3%）、排尿增加（1%）、脱水、全身恶化、发烧、淋巴结病、体重减轻或增加、眩晕、耳炎、耳痛、晕动病。

肌肉骨骼：肌肉无力、疼痛、背痛、骨折创伤、扭伤拉伤、痛腿、痛颈、抽筋肌肉、抽筋腿、痛踝、痛肩、肌腱炎、关节强直、腰背痛、痛足、痛颌、痛膝、肿膝。

泌尿生殖系统：排尿困难、遗尿、夜尿、尿潴留、乳房疼痛、月经不调、射精减少。

血液系统：贫血、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多。

严重不良反应

心血管系统：心悸。

泌尿生殖系统：生殖障碍。

禁忌证

1. 苯二氮卓类药物敏感史。

2. 有明显肝病的临床或生化证据。

3. 急性窄角青光眼（可用于接受适当治疗的开角青光眼患者）。

注意事项

1. 一般情况

1）癫痫发作恶化：当氯硝西泮用于几种不同类型的癫痫发作并存的患者时，氯硝西泮可能会增加发病率或加剧全身性强直阵挛性癫痫发作（严重）。这可能需要添加适当的抗惊厥药或增加其剂量。丙戊酸和氯硝西泮的并用可能会导致失神状态。

2）效果丧失：在某些研究中，最初有反应的患者中，多达 30% 的患者通常在给药后 3 个月内显示出抗惊厥活性的丧失。在某些情况下，调整剂量可能会恢复疗效。

精神病和自相矛盾的反应：使用苯二氮卓类药物时会发生自相矛盾的反应，例如躁动，烦躁，攻击性，焦虑，愤怒，噩梦，幻觉和精神病。如果发生这种情况，则应逐渐停止使用该药物。儿童和老年人更容易发生自相矛盾的反应。

3）突然停药的风险：氯硝西泮的突然停药，尤其是那些长期接受大剂量治疗的患者，可能会导致癫痫持续状态。所以，当停用氯硝西泮时，逐渐停药至关重要。当逐渐停用氯硝西泮时，可能需要同时替代另一种抗惊厥药。

4）肾功能不全患者的注意事项：氯硝西泮的代谢产物经肾脏排泄；为避免其过多积聚，在肾功能受损的患者中应谨慎服用该药物。

唾液分泌过多：氯硝西泮可能会使唾液分泌增加。在将药物给予难以处理分泌物的患者之前，应考虑这一点。

5）呼吸抑制：氯硝西泮可能导致呼吸抑制，对于呼吸功能受损的患者（例如慢性阻塞性肺疾病，睡眠呼吸暂停）应谨慎使用。

6）卟啉症：氯硝西泮可能具有致卟啉作用，在卟啉症患者中应谨慎使用。

2. 给患者的信息每次分发氯硝西泮时，必须依法向患者提供《氯硝西泮用药指南》，应指导患者仅按处方服用氯硝西泮。

建议医师与处方氯硝西泮的患者讨论以下问题：

1）与阿片类药物同时使用的风险：告知患者和看护者，如果将氯硝西泮与阿片类药物同时使用可能会产生致命的加成效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用此类药物与阿片类药物同时使用可能会产生致命的加成效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用此类药物。

2）剂量变化：为确保安全有效地使用苯二氮卓，应告知患者，因为苯二氮卓可能产生心理和身体依赖，建议他们在增加剂量或突然停止使用这种药物之前咨询医生。

3）对认知和运动能力的干扰：因为苯二氮卓类药物有可能损害判断、思维或运动技能，所以在患者合理确定氯硝西泮治疗不会对他们产生不利影响之前，应警告他们不要操作危险的机器，包括汽车。

4）自杀的思想和行为：应劝告患者，其护理人员和家属，包括氯硝西泮在内的 AED（抗癫痫药物）可能会增加自杀思想和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。引起关注的行为出现应马上报告给医疗保健提供者。

5）妊娠期：在使用氯硝西泮治疗期间，如果患者已经怀孕或打算怀孕，应告知医生。如果患者怀孕，应鼓励他们注册北美抗癫痫药物（NAAED）妊娠登记。本登记处收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。

6）哺乳期：如果患者正在哺乳或打算在治疗期间哺乳，应告知他们的医生。

7）合并用药：如果患者正在或计划服用任何处方或非处方药物，应告知他们的医生，因为有可能发生相互作用。

8）酒精：建议患者在服用氯硝西泮时避免饮酒。

3. 药物的相互作用

同时使用苯二氮卓类药物和阿片类药物的影响：

1）同时使用苯二氮卓类药物和阿片类药物增加了呼吸抑制的风险，这是由于中枢神经系统中控制呼吸的不同受体的作用。苯二氮卓类在 GABAA 位点相互作用，而阿片类主要在 u 受体上相互作用。当苯二氮卓类药物与阿片类药物联合使用时，存在苯二氮卓类药物显著加重阿片类药物相关呼吸抑制的潜力。限制苯二氮卓类药物和阿片类药物同时使用的剂量和持续时间，密切观察患者的呼吸抑制和镇静情况。

2）氯硝西泮对其他药物的药代动力学的影响：氯硝西泮似乎不改变卡马西平或苯巴比妥的药代动力学。氯硝西泮有可能影响苯妥英的浓度。当氯硝西泮与苯妥英合用时，建议监测苯妥英的浓度。氯硝西泮对其他药物代谢的影响尚不清楚。

3）其他药物对氯硝西泮药代动力学的影响：文献报道，雷尼替丁作为一种降低胃酸的药物，对氯硝西泮药代动力学影响不大。在一项研究中，2 mg 氯硝西泮口腔崩解片与丙氨酸一起或不一起服用（一种对胃肠道有多种作用的抗胆碱能药物）健康志愿者，氯硝西泮口服崩解片与单独口服相比，其 AUC 降低 10%，Cmax 降低 20%。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林（CYP3A4 弱诱导剂）和氟西汀（CYP2D6 抑制剂），抗癫痫药物非苯甲酸酯（CYP2C19 抑制剂和 CYP3A4 诱导剂）不影响氯氮西泮的药代动力学。细胞色素 P-450 诱导剂，如苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪和苯巴比妥诱导氯硝西泮代谢，导致血浆氯硝西泮水平下降约 38%。虽然没有进行临床研究，基于细胞色素 p – 450 3A 家族的参与氯硝西泮新陈代谢，抑制剂的酶系统，尤其是口服抗真菌药物（如氟康唑），在使用氯硝西泮的患者中应谨慎使用，因为氯硝西泮可能会损害其代谢，导致其浓度和作用被夸大。

4）药效学相互作用：苯二氮卓类药物的中枢神经系统抑制作用可由酒精、麻醉药、巴比妥类药物、非巴比妥类催眠药、抗焦虑药物、吩噻嗪类药物、噻吩蒽类药物和丁苯类药物、单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药物以及其他抗惊厥药物增强。

药物监控

对苯二氮卓药物过敏者，可能对本药过敏；

本药可以通过胎盘及分泌入乳汁；

幼儿中枢神经系统对本药异常敏感；

老年人中枢神经系统对本药较敏感；

肝肾功能损害者能延长本药清除半衰期；

癫痫患者突然停药可引起癫痫持续状态；

严重的精神抑郁可使病情加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施；

避免长期大量使用而成瘾，如长期使用应逐渐减量，不宜骤停；

对本类药耐受量小的患者初用量宜小。

以下情况慎用：

1. 严重的急性乙醇中毒，可加重中枢神经系统抑制作用。

2. 重度重症肌无力，病情可能被加重。

3. 急性闭角型青光眼可因本品的抗胆碱能效应而使病情加重。

4. 低蛋白血症时，可导致易嗜睡难醒。

5. 多动症者可有反常反应。

6. 严重慢性阻塞性肺部病变，可加重呼吸衰竭。

7. 外科或长期卧床患者，咳嗽反射可受到抑制。