事件相关电位的临床应用与操作规范上海专家共识

非原创作者:上海医学公号:丁香园神经时间发布时间:2023-04-24 19:58 发表于浙江

摘要

事件相关电位是一种特殊的脑诱发电位，可以客观反映大脑认知加工过程。因其成分受实验任务范式、同步脑电信号采集和分析参数、幅值和潜伏期定量提取方法等多种因素影响，亟须建立事件相关电位临床应用与操作规范，促进其辅助临床诊疗的作用。上海市医学会脑电图与临床神经生理专科分会就事件相关电位在主要神经和精神疾病中的应用价值及其操作报告规范提出专家共识，以促进该临床技术的规范应用。

事件相关电位 (event related potentials,ERP) 是指外加一种特定的刺激, 作用于感觉系统或脑的某一部位，在给予刺激、撤销刺激或当某种心理因素出现时，脑区所产生的电位变化。ERP 通过叠加平均方法被从头皮脑电图［1］中提取，反映与刺激锁时锁相的脑电活动信号。ERP 的成分与大脑对刺激的信息处理过程有关，可分为与物理刺激加工相关的外源性成分和与心理加工过程相关的内源性成分，其中内源性成分如失匹配负波 (mismatch negativity,MMN)、P300、关联性负变 (contingent negative variation,CNV) 和 N400 成分，反映了不同的高级认知加工过程。不同的 ERP 成分具有特定的潜伏期、波幅和头皮空间分布特征 (即地形图)，上述成分异常可为神经和精神疾病的诊治和预后提供有价值的信息。自 1964 年 Walter 等［2］报道了首个认知 ERP 成分（即 CNV) 以来，认知神经科学不断发展。目前在神经及精神疾病中，学者对采用不同检测实验任务范式和操作参数获得的 ERP 成分开展了广泛的临床探索及应用研究，但尚缺乏一致性的临床应用与操作规范。上海市医学会脑电图与临床神经生理专科分会组织专家对 ERP 在临床应用中的技术规范和适用疾病的诊断价值提出适用性建议。

1. 主要 ERP 成分分析技术

ERP 的检测包括实验任务范式、脑电数据采集及预处理、ERP 成分定量检测 3 部分［3］。本共识对目前常用的 MMN、P300、CNV 和 N400 成分分别进行介绍。

1.1 MMN 成分

MMN 成分是大脑对相关事件的自动反应，无需患者主动参与，特别适合无法配合检查的意识障碍（disorders of consciousness，DOC）患者。MMN 是波幅为 0.5～5.0 μV、潜伏期为 100～250 ms 的额-中央区负波，来源于双侧听觉皮层，由右额叶皮层调控，反映了大脑对偏差刺激的自动处理功能。

MMN 成分的经典范式是在快速呈现的重复标准刺激中偶然插入一个失匹配刺激 (即偏差刺激)。偏差刺激所占比例（即「偏差刺激」出现的次数占「偏差刺激+标准刺激」出现的总次数的比例）范围为 5%～20%。MMN 成分幅值较小，为保证信噪比，推荐偏差刺激试次数 ≥150 次。在临床常用的听觉 MMN 范式中，偏差刺激可选用与标准刺激的频率、音调或持续时间不同的声音刺激材料。在 MMN 实验任务中，受试者需尽量减少主动注意。例如，在听觉 MMN 实验任务中，受试者可以观看一段无声、中性电影或阅读书籍；在检测昏迷患者 MMN 时，则通过耳机播放声音进行刺激。

MMN 成分的脑电记录电极至少应覆盖 Fz、Cz、C3/C4 和双侧乳突，参考电极推荐使用鼻尖，采样频率 ≥200 Hz，在线滤波频率范围 0.1～100.0 Hz。MMN 成分为从偏差刺激和标准刺激的差异波中提取，根据偏差刺激类型的差别，MMN 成分的潜伏期略有不同。音调（或频率）偏差刺激诱发的 MMN 成分的潜伏期窗口推荐选择 90～170 ms，持续时间偏差刺激诱发的 MMN(dMMN) 成分的潜伏期窗口推荐选择 150～230 ms［3］。MMN 成分的幅值为潜伏期窗口内负波的峰值或潜伏期固定窗口内的均值。

1.2 P300 成分

P300 成分是事件相关刺激后 300～400 ms 出现的正电位，可检测人的总体认知功能，是应用范围最广的内源性 ERP 成分。P300 成分又分为 P3b 成分和 P3a 成分，P3b 成分以顶区分布为主，P3a 成分以额-中央区分布为主，可由听觉刺激或视觉刺激诱发。P3b 成分采用经典的 Oddball 范式，由标准刺激和靶刺激两类刺激组成，受试者需要对靶刺激做出判断或反应，靶刺激所占比例（即「靶刺激」出现的次数占「靶刺激+标准刺激」出现总次数的比例）范围为 10%～20%，推荐靶刺激试次数 ≥36 次。对于 P3a 成分，在经典 Oddball 范式中，除标准刺激和靶刺激外，增加了新奇 (novel) 刺激。受试者仍仅需对靶刺激做出判断或反应，新奇刺激所占比例（即「新奇刺激」出现的次数占「新奇刺激+靶刺激+标准刺激」出现的总次数的比例）范围为 10%～20%, 推荐新奇刺激试次数 ≥36 次。如为昏迷患者, 可在 MMN 范式中增加新奇刺激，由新奇刺激诱发 P3a 成分。

P300 成分的脑电记录电极至少应覆盖 Fz、Cz、Pz 和双侧乳突，推荐尽可能使用覆盖更广的电极记录以提供地形图。参考电极推荐使用鼻尖或单侧耳垂，采样频率 ≥200 Hz，在线滤波频率范围 0.1～100.0 Hz。P3b 成分从靶刺激诱发的平均波形中提取，P3a 成分从新奇刺激诱发的平均波形中提取。P300 成分潜伏期受刺激类型、受试者年龄及其临床状态等影响。P300 成分的潜伏期窗口可选择 235～420 ms，P3a 成分潜伏期短于 P3b［3-4］。P300 成分的幅值可采用正波的峰值或潜伏期固定窗口内的均值。

1.3 CNV 成分

CNV 成分是最早被报道的认知 ERP 成分之一，可检测人在压力或紧张状态下的唤醒水平及持续注意力，以额区分布为主。CNV 成分是出现在警告刺激 (S1) 和靶刺激 (S2，不同于前述的「靶刺激」) 之间的负向电位偏转。在典型的 CNV 任务范式中，S1 与 S2 成对出现，S2 出现后受试者需要尽快按键或做出反应，S1 与 S2 之间间隔 3～10 s 随机，刺激可采用视觉、听觉刺激或视听觉结合刺激，试次数 ≥30 对［5］。

CNV 成分的脑电记录电极需至少覆盖 Fz、Cz、Pz，参考电极可使用鼻尖或双侧乳突，采样频率 ≥200 Hz，在线滤波频率范围 0.1～100.0 Hz。CNV 成分从 S1 诱发的平均波形中提取，以中线导联 (即 Cz) 最为显著。CNV 成分有两个主要的潜伏期窗口，早期 CNV 成分潜伏期窗口为 S1 出现后的 500～700 ms，晚期 CNV 成分潜伏期窗口为 S2 出现前的 200 ms 内。CNV 成分的幅值采用潜伏期固定窗口内的均值［5］。

1.4 N400 成分

N400 成分可检测语言功能，经典任务范式是采用语义一致和语义不一致的刺激。例如，语义启动任务为在有意义的线索 (词语、图片等) 刺激后，出现语义相关或不相关的靶刺激。在选用词汇刺激材料时，需考虑词频、具象性、正字邻域等因素［3］。语义一致刺激与语义不一致刺激间的比例常采用 1:1, 语义不一致刺激试次数 ≥40 次。

N400 成分分布较广泛，记录电极需覆盖 Fz、Cz、Pz、F3/T3、F4/T4、P3/T7、P4/T8 和双侧乳突/耳垂，参考电极置于鼻尖，放置眼电电极，采样频率 ≥250 Hz，在线滤波频率范围 0.01～100.00 Hz。N400 成分可从语义不一致刺激与语义一致刺激的差异波中提取，N400 成分潜伏期峰值范围通常为 350～550 ms，但受任务范式和受试者临床状态影响。N400 成分的幅值为潜伏期固定窗口内的均值。

综上，各 ERP 成分采集和分析的参数、波形、地形图示例的总结详见表 1、图 1。值得注意的是，ERP 是通过放置于头皮的脑电电极记录得到生物电的电位变化，并以信号过滤和叠加的方式从脑电图中分离出来，故其具有两个重要特性：潜伏期恒定、波形恒定。

2. ERP 在常见神经系统疾病中的临床应用

2.1 认知障碍

2.1.1 轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI) 与阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 性痴呆

P300 潜伏期对早期认知功能减退和 MCI 疾病进展敏感，可应用于识别 MCI 和（或）AD 性痴呆患者。meta 分析结果显示，相较健康对照受试者，MCI 患者的 P300 幅值减小 (合并标准差 =－0.67)、潜伏期延长 (合并标准差 = 0.90)；AD 患者的 P300 潜伏期较 MCI 患者显著延长 (合并标准差 =－0.52）［6］。此外，在执行高级认知任务 (如注意和抑制控制等) 时，MCI 和 AD 患者的 N200 幅值均显著小于健康对照受试者［7］。AD 患者的核心表现之一是存在语义记忆损伤，N400 成分也是识别 AD 早期神经活动异常的重要候选标记，在语义启动、一致性、重复效应等任务中，MCI 和 AD 患者一致地表现出 N400 幅值减小，AD 患者的 N400 潜伏期延长［7］。

2.1.2 路易体痴呆 (dementia with Lewy bodies, DLB)

与 AD 患者相比，DLB 患者的 P300 有明显的波幅减小和潜伏期延长。P300 潜伏期与神经心理学测试分数和脑电图变量相关。DLB 患者的 P300 幅值前-后梯度分布模式和 P300 潜伏期均与 AD 患者存在差异，前者灵敏度为 0.70，特异度为 0.97［8］。视幻觉常见于 DLB 和帕金森病痴呆 (Parkinson disease with dementia, PDD)。一项针对 PDD 伴视幻觉、PDD 不伴视幻觉、DLB 和 AD 患者（即 4 组患者）视觉和听觉 ERP 潜伏期的研究［9］显示，PDD 伴视幻觉组和 DLB 组的视觉 P300 平均潜伏期均显著长于 AD 组，而 4 组患者的听觉 P300 平均潜伏期相当。

2.1.3 额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia, FTLD)

FTLD 具有更显著的临床异质性，但相关研究较少。一项研究［10］结果提示，与正常对照组相比，AD 组在 Pz 和 Cz 导联处的 P300 潜伏期显著延长，行为变异性 FTLD 患者在 Pz 导联处的 P300 潜伏期更长，而在 Pz 和 Cz 导联处的 P300 波幅较小。ERP 可能有助于 AD 和行为变异性 FTLD 的诊断。

2.2 其他神经系统疾病共患认知障碍

2.2.1 帕金森病 (Parkinson disease, PD)

PD 患者既有运动障碍症状又有非运动症状（如情绪、睡眠和认知障碍）。部分 PD 患者认知障碍的出现可能早于运动障碍。一项 meta 分析显示，与健康对照组相比，PD 不伴有痴呆患者的 N200 和 P300 潜伏期延长，而 P300 波幅减小［11］。与 PD 不伴有痴呆患者相比，PD 伴有痴呆患者存在更显著的 P3b 和 MMN 成分的异常［12］。PD 患者的 CNV 和 N400 成分也可见明显异常［13-14］。

2.2.2 癫痫

癫痫常伴有认知功能障碍和情绪障碍等共患病，尤以颞叶癫痫更为常见。meta 分析结果显示，儿童和成人癫痫患者较对照组人群均存在 P300 波幅减小和潜伏期延长，提示多数癫痫患者均存在不同程度的认知障碍［15］；并且颞叶癫痫患者较对照组人群存在 N400 波幅减小［16-17］。变异型良性儿童中央颞区癫痫 (benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, BECT) 患者较经典 BECT 患者有更显著的 MMN 波幅减小［18］。与健康对照组相比，West 综合征患儿听觉刺激诱导的 P300 成分潜伏期不随着年龄的增长而变化，提示患儿存在严重的颞叶功能发育成熟障碍［19］。迷走神经刺激术治疗可改善癫痫患者视觉诱导的 N200 和 P300 波幅［20］。

2.2.3 卒中性失语症

在针对左侧优势半球脑卒中患者的研究［21］中发现，N400 峰波幅和潜伏期与皮博迪图片词汇测验量表评分呈显著线性相关。另一项针对左侧半球脑卒中患者的研究［22］结果表明，在卒中后 3 个月和 6 个月时，患者的 MMN 潜伏期明显缩短而波幅明显增大，同时 Boston 诊断性失语检查显示患者失语症状明显改善。

2.2.4 不同药物对认知功能有不同影响

应用动物模型和针对临床患者开展的评估药物疗效的 MMN 和 P300 的研究［23］，其结果均取得了较好的一致性；其中，MMN 对谷氨酸能和胆碱能药物可能更敏感，P300 对胆碱能药物较敏感。此外，P300 波幅减小和潜伏期延长可见于应用某些抗癫痫药物治疗的患者［24］。

2.3 DOC

DOC 是指自发维持觉醒和知觉的状态。ERP 成分在预测 DOC 预后方面具有重要价值［25］，其中 MMN 和 P300 是最常应用于预测 DOC 的 ERP 成分。研究［26-27］结果表明，MMN 既能预测急性昏迷患者的意识恢复情况，又能较好地预测植物状态患者的长期功能预后。MMN 预测 DOC 患者意识恢复的特异度较高，Fischer 等［28］研究发现 MMN 预测心肺复苏患者从植物状态觉醒的特异度为 1.00。此外，相较体感 MMN，听觉 MMN 对于判断 DOC 患者的意识恢复具有更高的灵敏度，阳性预测值可达到 0.73，阴性预测值稍低，仅为 0.45［29］。DOC 患者的 P300 成分，在地形图分布和潜伏期方面可能出现异常，如 P300 的潜伏期可能延长，波幅最大值可能以中央区为主［25］。P300 对于预测持续性植物状态、最小意识状态和昏迷患者的意识恢复均有较高的灵敏度。有研究［30］结果表明，对于存在严重脑损害致昏迷的患者，在 DOC 发生后的 20 d 左右记录到 P3a 成分对预测患者 3 个月后是否清醒的灵敏度为 0.71，特异度为 0.85。meta 分析结果显示，MMN 和 P300 对于不同病因所致昏迷的预测效果存在差异，对如因脑卒中、脑外伤、缺氧、术后、代谢性脑病所致的昏迷，MMN 的 OR 为 6.53（95%CI 为 3.55～12.01），P300 的 OR 为 8.79（95%CI 为 4.88～15.83）。各 ERP 成分在 DOC 患者中的预测价值不一，综合纳入 470 例患者资料的 5 项 MMN 研究的 meta 分析结果显示，MMN 特异度可达 0.91(范围为 0.85～0.95)，灵敏度为 0.38 (范围为 0.32～0.43)［31］。也有少量研究［32-33］聚焦于 DOC 患者 N400 成分的变化, 该成分多在持续性植物状态和意识清晰的患者中被记录到，提示患者预后更好。

2.4 睡眠障碍

睡眠与觉醒是不同的脑功能状态，人觉醒时的 P300 幅值最大，幅值与唤醒刺激的相对概率成反比，与任务模式直接相关。最常见的睡眠障碍包括睡眠不足综合征、慢性失眠、睡眠呼吸暂停等，对 ERP 成分均有显著影响。睡眠不足综合征也称为行为诱发的睡眠不足，是由于主观或客观原因导致的睡眠剥夺所致。研究［34］发现，患者发生睡眠剥夺的当晚即可出现 P300 潜伏期延长、波幅减小。有研究［35］结果显示，慢性失眠患者的注意力、记忆力、执行功能等认知功能均受损，伴有 P300 潜伏期延长、波幅减小，且与主观睡眠障碍量表评分呈正相关，与客观多导睡眠图数据呈显著相关性。睡眠呼吸暂停患者的 P300 潜伏期和波幅均受到显著影响［36］。总体而言，ERP 对评估睡眠障碍相关认知功能障碍的严重程度具有重要参考价值，可用于临床和基础研究，其灵敏度较高但特异度欠佳，且尚缺乏临床参考值范围。

3. ERP 在常见精神疾病中的临床应用

3.1 精神分裂症

听觉 MMN 成分幅值降低是慢性精神分裂症患者的稳定表现，慢性精神分裂症患者 MMN 幅值与健康对照者的差异稳定、可重复，达到大效应量 (d＞1.0；效应量 d 代表 Cohen’s d, 其界值为 d = 0.2、0.5、0.8，分别对应效应量的小、中、大) ［37］。不同偏差刺激诱发的 MMN 成分幅值的异常表现有所区别，尤其在早期患者中［38］。针对首发患者的 meta 分析结果显示，音调偏差刺激诱发的 MMN 幅值无显著异常 (d＜0.04)，dMMN 幅值异常则达到中效应量 (d = 0.47)［37］；早期患者的 dMMN 较频率偏差刺激诱发的 MMN(fMMN) 更敏感［39-40］。推荐使用 dMMN 或「持续时间＋频率」偏差刺激范式检测精神分裂症患者的脑功能。

P3b 和 P3a 成分在精神分裂症患者中也存在显著异常，尤其是听觉 P300 成分，表现为听觉 P300 幅值减小 (d = 0.74)、潜伏期延长 (d = 0.56)［41］。研究［42］显示，听觉 P300 成分既是素质标记也是状态标记。患者一级亲属中也有与患者类似的 P300 幅值减小，提示 P300 可反映遗传风险；同时，P300 成分会随病程延长出现幅值的显著减小和潜伏期的显著延长［3］。听觉及视觉 P3b 幅值可用于监测患者阴性症状变化，听觉 P3a 幅值随患者抑郁焦虑症状变化而波动［42］。抗精神病药物治疗可能改善 P300 幅值和潜伏期［43-45］。推荐对于精神分裂症患者的脑功能检测使用听觉 P300 范式。

N400 成分反映的语义加工异常，在具有思维形式障碍的精神分裂症患者中变化更为显著［46］。患者 N400 成分受使用的检测范式及任务难度影响［3］。患者对常见词的语义理解能力存在，但在结合语境、区分语义双关词等条件下存在损伤。meta 分析提示，早期自动语义激活条件下 N400 幅值减小达到中效应量 (d = 0.41)，使用语境条件下 N400 幅值减小、效应量略低 (d = 0.36)，语义启动条件下 N400 效应量较高 (d = 0.52)［47］。

3.2 心境障碍

双相障碍 (bipolar disorder, BD) 是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。患者听觉或视觉 P3a 和 P3b 成分幅值较健康对照者均显著减小，听觉 P3b 潜伏期延长，达到轻-中效应量；患者是否有精神病性症状、诊断分类 (BD-Ⅰ或 BD-Ⅱ)、疾病阶段对 P300 无显著影响，提示 P300 成分可能是 BD 的素质标记而非状态标记［48］。BD 患者也存在中度的 MMN 幅值减小，程度较精神分裂症患者轻［49］。

抑郁障碍是最常见的心境障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征。患者 dMMN 幅值减小 (g = 1.27，效应量 g 代表 Hedge’s g)、潜伏期延长 (g = 0.30)，尤其是急性期患者的幅值显著减小 (g = 1.74) 和潜伏期显著延长 (g = 0.46)，而慢性患者仅存在幅值减小 (g = 0.82)［50］。抑郁症患者是否存在 P300 成分异常，其受任务难度、严重程度、共病焦虑等因素影响［51］，不如精神分裂症和 BD 患者的 P300 成分异常一致。

3.3 儿童期精神障碍

注意缺陷/多动障碍 (attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD) 患者的 CNV 幅值 (d = 0.32)［52］和 MMN 幅值 (g = 0.28)［53］减小；而在多种 P300 实验范式中，该类患者持续性操作测试 (continuous performance test, CPT) 范式、Go/Nogo 范式和 Oddball 范式中 P300 幅值减小的效应量最大 (d 的范围为 0.52～0.56)［52-54］。ADHD 患者的 P300 地形图存在从顶叶向前额叶的偏移［3］，与青春期患者相比，该地形图的偏移在儿童期患者中更为一致。

孤独症患者的 P3b 幅值显著减小，但 P3b 潜伏期、P3a 幅值和 P3a 潜伏期无显著异常［55］。现有针对 MMN 成分研究的样本量较小，使用规范实验范式的研究较少，在使用非言语性刺激的范式中，患者 MMN 幅值小于健康对照者［56］。

4. 人员资质与 ERP 检查报告书写规范

ERP 检查基于脑电采集，操作者和报告医师需具备脑电图和专业知识。操作人员应接受专业培训，以保证独立操作和完成 ERP 检测与定量分析，负责 ERP 设备的日常维护、定期校正、数据保存和备份，保证检测数据质量。神经科或精神科医师应接受过 3 个月以上的 ERP 技能和报告培训，具备判别 ERP 成分和地形图知识等能力，可以独立出具 ERP 检查报告。

ERP 检查报告应有以下内容：①患者基本临床资料和检测目的，包括年龄、性别、检查日期、门诊号或住院号、临床诊断；②检测项目及采用的实验任务范式；③脑电数据电极名称及位置、参考电极名称及位置、其他电极信息；④患者接受检查时的状态 (合作或不合作)；⑤检查任务行为学结果 (如有)；⑥检测 ERP 成分各导联的幅值、潜伏期结果及参考值；⑦ERP 波形图及地形图 (如有)，ERP 波形特征描述；⑧ERP 印象，给出临床意义、正常或不正常等总体印象之外，补充其他检查建议。

5. 小结与展望

ERP 被誉为「观察脑的高级功能的窗口」。越来越多的 ERP 成分进入临床研究，包括颞叶癫痫患者存在面孔加工特异性的 N170 成分幅值减小［16-17］，焦虑障碍和强迫障碍患者的错误相关负波 (error-related negativity,ERN) 成分增强［57］，以及与睡眠相关的 P220、P450 和 P900 成分等［58］。ERP 自身新技术也在不断发展。高密度、高精度的记录电极覆盖全脑，已可达到 64 通道、128 通道或 256 通道，不仅可提供脑电地形图辅助评估，亦可为溯源分析各成分的神经源提供条件。皮层电极和深部立体定向电极在癫痫患者术前评估中的应用可协助医师更精准地追溯患者病灶起源，并协助脑区功能研究。颅内电极脑电图的 ERP（intracranial event-related potentials,iERP）研究也逐步得到开展。关于杏仁核、海马、颞枕皮层的 iERP 研究［59］显示，在听觉词语学习测试中，与未能正确回忆词语的患者相比，能准确回忆的患者在峰值为 350 ms 处的晚正 ERP 成分波幅更大。

ERP 技术可与多种新兴技术融合，包括与结构和功能 MRI、氟 18（18F）脱氧葡萄糖-正电子发射型计算机断层成像（FDG-PET）等多模态技术的联合应用。例如，联合脑代谢、皮层灰质厚度和脑功能连接分析可辅助区分不同意识损害程度的 DOC 患者，并预测患者是否能恢复意识［60］；与虚拟现实、神经反馈、脑机接口技术相结合促进神经及精神疾病患者的脑功能恢复［61］；与神经调控技术相结合，ERP 成分的空间分布和溯源定位不仅可作为神经调控靶点开发的依据［62］，也可作为电生理指标与临床指标，以共同监测神经调控治疗反应性和疗效［63］。人工智能算法可对 ERP 成分进行分类，例如，对于临床上难以区分的情绪效价，采用卷积神经网络等深度学习方法进行情绪脑电信号分类［64］。ERP 技术与其他新兴技术的结合将为脑功能的评估提供更为有力的客观依据，标准化和一致性的操作规范也将有助于推动 ERP 技术在临床中的应用。

共识讨论专家及其单位（按姓氏笔画排序）

丁晶（复旦大学附属中山医院）、王继军（上海市精神卫生中心）、邓钰蕾（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、朱国行（复旦大学附属华山医院）、吴惠涓（海军军医大学第二附属医院）、陈亮（复旦大学附属华山医院）、周渊峰（复旦大学附属儿科医院）、唐莺莹（上海市精神卫生中心）、彭伟锋（复旦大学附属中山医院）