瑞舒伐他汀的合理用药

瑞舒伐他汀的合理用药

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-04-19 19:58 发表于浙江

原文地址:瑞舒伐他汀的合理用药

国内批准适应症

口服给药

片剂、分散片、胶囊

1、适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如:运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Ⅱa 型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(Ⅱb 型)。

2、也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者,作为饮食控制和其它降脂措施(如 LDL 去除疗法)的辅助治疗,或在这些方法不适用时使用。

国内常规剂量

口服给药

片剂、分散片、胶囊

1、常用起始剂量为 5 mg,一日一次,起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。

2、对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的患者可以考虑 10 mg 一日一次作为起始剂量,该剂量能控制大多数患者的血脂水平;如有必要,可在治疗 4 周后调整剂量至高一级的剂量水平。

3、每日最大剂量为 20 mg。

4、可在一天中任何时候给药,可在进食或空腹时服用。

特殊人群用药

妊娠分级:X 级(孕妇禁用)。

哺乳分级:L3 级(中等安全)。

肝肾功能不全者用药

1. 肾功能损害,内生肌酐清除率 < 30 mL/min/1.73 m^2,非透析者:起始剂量,5 mg 口服,每日 1 次;最大剂量,10mg口服,每日1次;

2. 肝功能损害者:合并活动性肝病患者禁用。

3. 亚洲人:起始剂量,建议 5 mg 口服,每日 1 次。

4. 与环孢霉素联用:最大剂量 5 mg 口服,每日 1 次。

5. 与吉非贝齐联用:尽可能避免;如必需联合用药,起始 5 mg 口服,每日 1 次,最大剂量 10 mg/d。

6. 与阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、或司美匹韦联用:起始剂量 5 mg 口服,每日 1 次,最大剂量 10 mg 口服,每日 1 次。

不良反应

常见不良反应

1、治疗时间 15 周

(1)最常见致停药不良反应

肌肉骨骼系统:肌痛;

消化系统:腹痛,恶心。

(2)发生率 ≥ 2%

全身反应:虚弱;

神经系统:头痛;

肌肉骨骼系统:肌痛;

消化系统:腹痛,恶心。

2、治疗时间 12 周

(1)瑞舒伐他丁 5 mg,发生率 ≥ 2%

全身反应:虚弱(2.4%);

神经系统:头痛(5.5%);

消化系统:恶心(3.8%),便秘(2.1%);

肌肉骨骼系统:肌痛(3.1%)。

(2)瑞舒伐他丁 10 mg,发生率 ≥ 2%

全身反应:虚弱(4.9%);

神经系统:头痛(3.5%);

消化系统:恶心(3.5%),便秘(2.1%);

肌肉骨骼系统:肌痛(2.1%)。

(3)瑞舒伐他丁 20 mg,发生率 ≥ 2%

全身反应:虚弱(0.9%);

神经系统:头痛(8.5%);

消化系统:便秘(2.8%);

肌肉骨骼系统:肌痛(1.9%)。

(4)瑞舒伐他丁 40 mg,发生率 ≥ 2%

全身反应:虚弱(2.7%);

神经系统:头痛(5.5%);

消化系统:恶心(3.4%),便秘(2.4%);

肌肉骨骼系统:肌痛(2.8%);

泌尿系统:蛋白尿、血尿。

(5)瑞舒伐他丁 5-40 mg,发生率 ≥ 2%

全身反应:虚弱(2.6%);

神经系统:头痛(5.0%);

消化系统:恶心(3.1%),便秘(2.4%);

肌肉骨骼系统:肌痛(1.3%)。

(6)其他不良反应

神经系统:头晕;

免疫系统:过敏(包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿);

消化系统:胰腺炎;

实验室异常:尿常规蛋白尿阳性,显微镜下血尿,肌酸磷酸激酶、转氨酶、葡萄糖、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶和胆红素升高;

内分泌系统:甲状腺功能异常。

3、瑞舒伐他丁 40 mg,平均治疗时间 1.7 年

发生率 ≥2%

神经系统:头晕(4.0%),头痛(6.4%);

消化系统:腹痛(2.4%);

肌肉骨骼系统:肌痛(12.7%),关节痛(10.1%);

代谢/营养系统:肌酸磷酸激酶升高(2.6%),谷丙转氨酶高于三倍正常上限(2.2%)。

4、瑞舒伐他丁 20 mg,平均治疗时间 2 年

(1)最常见致停药不良反应

肌痛,糖尿病(2.8%),HbA1c 显著升高 0.1%,HbA1c > 6.5%。

(2)发生率 ≥ 2%

消化系统:便秘(3.3%),恶心(2.4%);

肌肉骨骼系统:肌痛(7.6%),关节痛(3.8%);

代谢/营养系统:糖尿病(2.8%)。

5、上市后不良反应

神经系统:抑郁,睡眠紊乱(包括失眠及梦魇),外周神经病变,认知衰退(如失忆,遗忘,健忘症,记忆障碍,混乱);

呼吸系统:间质性肺病;

肝胆系统:肝炎,黄疸;

血液/淋巴系统:血小板减少;

肌肉骨骼系统:关节痛,免疫介导坏死性肌病;

生殖系统:男子女性型乳房。

严重不良反应

泌尿系统:横纹肌溶解合并肌红蛋白尿,急性肾衰竭;

肝胆系统:致死及非致死性肝衰;

肌肉骨骼系统:免疫介导的坏死性肌病;

代谢/营养系统:肝酶异常。

禁忌证

1、禁用于已知对本品任何成分过敏的患者,使用瑞舒伐他汀片曾报道过敏反应,包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿;

2、禁用于活动性肝病患者,可能包括不明原因的肝转氨酶水平持续升高;

3、禁用于怀孕患者;

4、禁用于哺乳期患者,有限的数据表明瑞舒伐他汀片可出现在人乳中,因为他汀类药物在哺乳婴儿中可能产生严重的不良反应,所以需要瑞舒伐他汀片治疗的妇女不应哺乳婴儿。

注意事项

1、骨骼肌效应

(1)使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括瑞舒伐他汀片剂)后,已有肌病和横纹肌溶解症伴肌红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭病例报告。这些风险可以在任何剂量水平发生,但在最高剂量(40 mg)时会增加。

(2)有肌病易感因素的患者(例如年龄 ≥ 65 岁、甲状腺功能减退症治疗不当、肾功能不全)应慎用瑞舒伐他汀片。

(3)肌病的风险可能会随着瑞舒伐他汀片与下列药同时使用而增加,包括吉非贝齐、其他一些降脂药(其他贝特类药物或烟酸)、环孢素、达洛鲁胺、瑞戈非尼、阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、西美瑞韦、或联合索非布韦/韦帕他韦/伏西瑞韦、达沙布韦/奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦,艾尔巴韦/格佐匹韦、索非布韦/维帕他韦,格来普韦/哌仑他韦、与雷迪帕韦(雷迪帕韦/索非布韦)的所有联合。HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括瑞舒伐他汀)与秋水仙碱合用已报告了肌病以及横纹肌溶解症病例,在使用秋水仙碱和瑞舒伐他汀片时应谨慎。

(4)如果出现肌酸激酶水平显著升高或诊断或怀疑肌病时,应停止瑞舒伐他汀片治疗。任何患有提示肌病或横纹肌溶解症的肾功能衰竭的急性、严重疾病的患者,也应暂时停止瑞舒伐他汀片治疗(例如,败血症、低血压、脱水、大手术、创伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常,或未控制的癫痫发作)。

(5)应建议所有患者马上向医生报告不明原因的肌肉疼痛、压痛或虚弱,特别是伴有不适或发烧,或者在停用瑞舒伐他汀片后肌肉体征和症状仍持续存在。

2、免疫介导的坏死性肌病

有罕见的免疫介导坏死性肌病(IMNM)报告,这是一种与使用他汀类药物相关的自身免疫性肌病。

IMNM 的特点是:尽管停止他汀类药物治疗仍持续存在近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高;抗 HMG-CoA 还原酶抗体阳性;肌肉活检显示坏死性肌病;合用免疫抑制剂得到改善。

可能需要额外的神经肌肉和血清学检测。需要用免疫抑制剂治疗。在开始使用不同的他汀类药物之前,请仔细考虑 IMNM 的风险。如果用不同的他汀类药物开始治疗,监测 IMNM 的体征和症状。

3、肝酶异常

(1)建议在开始使用瑞舒伐他汀片之前以及如果出现肝损伤的体征或症状时进行肝酶测试。

(2)使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括瑞舒伐他汀片)会导致血清转氨酶 [AST(SGOT)或 ALT(SGPT)] 升高。在大多数情况下,升高是短暂的,可在继续治疗或短暂中断治疗后消退或改善。有两例黄疸病例无法确定与瑞舒伐他汀片治疗有关,但在停止治疗后消失。在这些试验中没有出现肝功能衰竭或不可逆肝病的病例。

(3)在安慰剂对照试验的分析中,服用瑞舒伐他汀片的患者中有 1.1% 的患者血清转氨酶升高至正常上限的 3 倍以上,而服用安慰剂的患者则有 0.5%。

(4)在服用他汀类药物(包括瑞舒伐他汀)的患者中,上市后报告中 很少有关于致命和非致命肝功能衰竭的。如果在瑞舒伐他汀片治疗期间出现严重肝损伤并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸,应立即中断治疗。如果未发现另外的病因,请勿重新开始使用瑞舒伐他汀片。

(5)大量饮酒和/或有慢性肝病史的患者应谨慎使用瑞舒伐他汀片。活动性肝病患者,可能包括不明原因的持续性转氨酶升高,这是使用瑞舒伐他汀片的禁忌症

4、同服香豆素抗凝剂

当抗凝剂与瑞舒伐他汀片联合使用时应谨慎,因为它会增强香豆素类抗凝剂延长凝血酶原时间/INR 的作用。对于同时服用香豆素抗凝剂和瑞舒伐他汀片的患者,应在开始服用瑞舒伐他汀片之前测定 INR,并且在早期治疗期间应频繁测定 INR,以确保 INR 不会发生显著改变。

5、蛋白尿和血尿

在瑞舒伐他汀片临床试验中,经瑞舒伐他汀片治疗的患者中观察到试纸阳性蛋白尿和镜下血尿。与低剂量的瑞舒伐他汀片或对照 HMG-CoA 还原酶抑制剂相比,在服用 40 mg 瑞舒伐他汀片的患者中更常见,通常是短暂的,且与肾功能恶化无关。该发现的临床意义尚不清楚,但接受瑞舒伐他汀片剂治疗的患者在常规尿液分析测试期间出现不明原因的持续性蛋白尿和/或血尿,应考虑减少给药剂量。

6、内分泌作用

(1)据报道,使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括瑞舒伐他汀片)会导致 HbA1c 和空腹血糖水平升高。在某些情况下,这些增加可能超过诊断糖尿病的阈值。

(2)虽然临床研究表明单独使用瑞舒伐他汀片不会降低基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备,但与可能降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑、螺内酯、 和西咪替丁联用时应警惕。

药物相互作用

1、环孢素

环孢素会增加瑞舒伐他汀的暴露量,导致肌病风险增加。服用环孢素时,瑞舒伐他汀片的剂量不应超过 5 mg,1 次/d。

2、吉非贝齐

吉非贝齐显著增加瑞舒伐他汀的暴露。因观察到肌病/横纹肌溶解症的风险增加,应避免瑞舒伐他汀片和吉非贝齐的联合治疗。合用时,瑞舒伐他汀片的剂量不应超过 10 mg,1 次/d 。

3、抗病毒药物

(1)瑞舒伐他汀与某些抗病毒药物合用对瑞舒伐他汀的暴露有不同的影响,并可增加肌病的风险。

(2)联合索非布韦/韦帕他韦/伏西瑞韦是抗丙型肝炎病毒(抗 HCV)药物的组合,增加了瑞舒伐他汀的暴露。同样,雷迪帕韦/索非布韦的联合使用可能会显著增加瑞舒伐他汀的暴露量。对于这些抗 HCV 药物的组合,不建议同时使用瑞舒伐他汀片。

(3)西米瑞韦和达沙布韦/奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦、艾尔巴韦/格佐匹韦、索非布韦/维帕他韦和格来普韦/哌仑他韦的组合是抗 HCV 药物,增加了瑞舒伐他汀的暴露。阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦的组合是抗 HIV-1 药物,会增加瑞舒伐他汀的暴露。对于这些抗病毒药物,瑞舒伐他汀片的剂量不应超过 10 mg,1 次/d 。

(4)福沙那韦/利托那韦或替拉那韦/利托那韦的组合是抗 HIV-1 药物,对瑞舒伐他汀的暴露量几乎没有变化或没有变化。与这些组合同时使用时无需调整剂量。

4、达鲁他胺

达鲁他胺使瑞舒伐他汀的暴露量增加了 5 倍以上。因此,在服用达鲁他胺的患者中,瑞舒伐他汀片的剂量不应超过 5 mg,1 次/d 。

5、瑞戈非尼

瑞戈非尼会增加瑞舒伐他汀的暴露量,并可能增加肌病的风险。合用时,瑞舒伐他汀片的剂量不应超过 10 mg,1 次/d。

6、香豆素抗凝剂

瑞舒伐他汀片显著增加服用香豆素抗凝剂患者的 INR。因此,当香豆素抗凝剂与瑞舒伐他汀片联合使用时应谨慎。对于同时服用香豆素抗凝剂和瑞舒伐他汀片的患者,应在开始服用瑞舒伐他汀片之前测定 INR,并且在早期治疗期间应频繁测定 INR,以确保 INR 不会发生显著改变。

7、烟酸

当瑞舒伐他汀片与烟酸(≥ 1 g/d)联合使用时,可能会增加骨骼肌效应的风险;使用瑞舒伐他汀片时应谨慎。

8、非诺贝特

当瑞舒伐他汀片与非诺贝特同时给药时,未观察到瑞舒伐他汀或非诺贝特的 AUC 的增加有临床意义。因为在使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂期间肌病的风险随着非诺贝特的同时使用而增加,所以在使用瑞舒伐他汀片处方非诺贝特时应谨慎。

9、秋水仙碱

HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括瑞舒伐他汀)与秋水仙碱合用时已报告了肌病(包括横纹肌溶解症)的病例,在瑞舒伐他汀片与秋水仙碱合用时应谨慎。

药物监控

1. 对肾脏的作用:

在高剂量特别是 40 mg 治疗的患者中,观察到蛋白尿 (试纸法检测),蛋白大多数来源于肾小管,在大多数病例,蛋白尿是短暂的或断断续续的。蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆。

2. 对骨骼肌的作用:

在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道。如肌痛、肌病,以及罕见的横纹肌溶解,特别是在使用剂量大于 20 mg 的患者中。依折麦布与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用时有极罕见的横纹肌溶解症的报告。不排除药效的相互影响,这些药物合用时应慎重。

3. 肌酸激酶检测

不应在剧烈运动后或存在引起 CK 升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶(CK),这样会混淆对结果的解释。若 CK 基础值明显升高(> 5 × ULN),应在 5-7 天内再进行检测确认。若重复检测确认患者 CK 基础值 > 5 × ULN,则不可以开始治疗。

4. 治疗前

和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样,有肌病,横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。

这些因素包括:

肾功能损害

甲状腺机能减退

本人或家族史中有遗传性肌肉疾病

既往有其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的

酒精滥用

年龄 > 70 岁

可能发生血药浓度升高的情况

同时使用贝特类

对这些患者,应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系,建议给予临床监测。若患者 CK 基础值明显升高(>5 × ULN),则不应开始治疗。

5. 治疗中

应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛,特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的 CK 水平。若 CK 值明显升高(> 5 x ULN)或肌肉症状严重并引起整天的不适(即使 CK ≤ 5 × ULN),应中止治疗。若症状消除且 CK 水平恢复正常,可考虑重新给予本品或换用其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂的最低剂量,并密切观察。

对无症状的患者定期检测 CK 水平是不需要的。

在临床研究中,没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现,在其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂与贝酸类衍生物(包括吉非贝齐)、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中,肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时使用,可增加肌病发生的危险。因此,不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。

对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰(如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常,或未经控制的癫痫)的患者,不可使用本品。

6. 对肝脏的影响

同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样,过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第 3 个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限 3 倍,本品应停用或降低剂量。

对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症,应在开始本品治疗前治疗原发疾病。

7. 人种

药代动力学研究显示,亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。

8. 蛋白酶抑制剂

不建议与蛋白酶抑制剂合用。

9. 乳糖不耐症

患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不应服用本品。

10. 糖尿病

和其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样,在使用瑞舒伐他汀的患者中也可观察到 HbA1c 和血糖浓度的升高。存在糖尿病高风险因素的患者在使用瑞舒伐他汀之后,有报道糖尿病的发生频率有所升高。

11. 儿科患者群体

对年龄在 10-17 岁、Tenner 分期处于第二性征成熟期的儿科患者,根据线性增长(身高)、体重、BMI(体重指数)的评估服用瑞舒伐他汀的期限限定为一年。经过 52 周的研究治疗后,对生长、体重、BMI 或性成熟方面没有影响。在儿童和儿科患者中的临床试验经验有限,瑞舒伐他汀对青春期患者的长期(大于 1 年)治疗效果尚未得知。

接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中,发现其肌酸激酶升高大于 10 × ULN,以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状,较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高。

12. 对驾驶车辆和操纵机器的影响

确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而,根据药效学特性,本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时,应考虑到治疗中可能会发生头晕。

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