范思远教授：自身免疫性脑炎的治疗及预后评估

原创作者:丁香园神经时间公号:丁香园神经时间发布时间:2023-04-17 19:58 发表于浙江

中华医学会、中华医学会神经病学分会主办的第二十五次全国神经病学学术会议于 4.14 – 4.16 在重庆举行。中国医学科学院北京协和医院的范思远教授就「自身免疫性脑炎的治疗及预后评估」的相关问题进行了精彩分享。

范思远教授从自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）发病前期（数周至数月内）的一线、二线免疫治疗、升级免疫治疗、添加免疫治疗及发病后期（1～2 年）的维持免疫治疗展开了相关介绍。

自身免疫性脑炎发病前期的治疗

1）一线免疫治疗

一线免疫治疗包括糖皮质激素、丙球（IVIg）和血浆置换。自身免疫性脑炎患者均应接受一线免疫治疗，首选激素，一般会与丙球或血浆置换融合。对于重症或者难治性自身免疫性脑炎，可使用多轮以丙球为基础的强化一线治疗。自身免疫性脑炎应该及时启动一线免疫治疗，1 个月内未启动治疗与预后不良显著相关。

对于一线免疫治疗的药物选择，范教授根据既往的 meta 分析，推荐激素联合丙球或（和）血浆置换的治疗。此外，2013 年，Dalmau 教授统计分析了接受了一线免疫治疗的 472 名抗 NMDAR 脑炎患者，结果表明，251 例（53%）患者一线免疫治疗有效。对治疗有效的 251 例患者随访 24 个月，结果表明 241 例（96%）患者预后良好（图 1）。因此，一线免疫治疗对于可能一半左右的自身免疫性脑炎患者治疗有效。

图 1. 一线免疫治疗疗效的研究分析结果

此外，针对 LGI1 脑炎，2020 年的一项随机双盲安慰剂对照试验结果表明，丙球可以显著降低 LGI1/CASPR2 自身免疫性脑炎的发作频率（图 2）。

图 2. 抗 LGI1 脑炎的一线免疫治疗研究结果

2）二线免疫治疗

二线免疫治疗主要包括利妥昔单抗（RTX）和静脉注射环磷酰胺（CTX），主要用于一线免疫治疗效果欠佳的重症患者，利妥昔单抗作为首选。若使用两种或以上的一线免疫治疗 2 周无改善，则可考虑启动二线免疫治疗，在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于重复一线免疫治疗。

利妥昔单抗通过针对 CD20 跨膜蛋白可作用于 pre-B 开始的多种类型 B 细胞。Dalmau 教授的研究表明，针对 271 名一线免疫治疗无反应患者，125 名接受二线免疫治疗患者（67.2%）预后良好的概率显著高于 96 名患者未接受二线免疫治疗患者（51%）。长期随访中，利妥昔单抗组的复发概率显著低于一线免疫治疗组（图 3）。

图 3. 二线免疫治疗的疗效研究结果

另一项针对 161 例患者的回顾性分析结果表明，针对 82 名一线免疫治疗无反应的患者进行的亚组分析中，接受利妥昔单抗治疗患者（60%）预后良好的概率显著高于未接受利妥昔单抗治疗患者（22.2%）（图 4）。

图 4. 利妥昔单抗用于自身免疫性脑炎的二线治疗研究结果

此外，范教授还分享了国内多个中心小剂量使用利妥昔单抗的研究，均也取得了不错的治疗效果（图 5）。

图 5. 利妥昔单抗在国内的小计量方案研究

3）升级免疫治疗

升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗（TCZ）。对于难治性重症自身免疫性脑炎患者，若使用二线免疫治疗 4～8 周症状无显著改善，可考虑升级至托珠单抗治疗。

托珠单抗为白介素-6 受体抑制剂。一项纳入 185 例对于一线免疫治疗无反应的自身免疫性脑炎患者的回顾性研究表明，使用托珠单抗治疗的患者（60%）预后良好的概率显著高于使用利妥昔单抗（23%）及继续观察患者（26%）（图 6）。

图 6. 托珠单抗用于利妥昔单抗难治性自身免疫性脑炎的研究

针对抗 NMDAR 脑炎的前瞻性研究表明，早期加用托珠单抗更可能获益（图 7）。

图 7. 托珠单抗用于抗 NMDAR 脑炎

4）添加免疫治疗

添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米及低剂量白介素-2。对于难治性重症自身免疫性脑炎患者，若使用二线免疫治疗 4～8 周无明显改善，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗。

自身免疫性脑炎的长程维持免疫治疗**

长程免疫治疗主要包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤及重复使用利妥昔单抗，疗程一般为 1～2 年。Meta 分析表明（图 8），长程免疫治疗可以显著降低患者复发的概率。使用麦考酚酯前复发的概率约为 48%，治疗中降至 8%。使用硫唑嘌呤也可以将复发概率由 40% 降至 7.1%。

图 8. 长程免疫治疗的一项 Meta 分析结果

副肿瘤性自身免疫性脑炎的治疗

副肿瘤性自身免疫性脑炎往往在早期出现不可逆的神经元损伤，因此，多数患者对于免疫治疗的反应欠佳。由于副肿瘤性自身免疫性脑炎发病机制主要涉及 T 细胞介导的免疫反应，因此，激素的疗效通常优于丙球或血浆置换。

此外，免疫抑制剂一般选择作用于所有淋巴细胞的药物（环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤）或主要作用于 T 细胞的药物（他克莫司、环孢素 A），单纯作用于 B 细胞的药物可能治疗效果欠佳。

抗 NMDAR 脑炎的预后预测

2019 年的一项研究中，通过 NEOS 评分评估抗 NMDAR 脑炎预后情况，将患者需入住 ICU、治疗 4 周临床无改善、发病 4 周内未治疗、MRI 异常、脑脊液 WBC ＞ 20/ul 进行打分，结果表明，评分高的患者预后好（30% 左右）的概率显著低于评分低的患者（95% 左右）（图 9）。