徐安定教授：脑梗死后出血转化防治新思路与新靶点

原创作者:DXY 整理公号:丁香园神经时间发布时间:2023-03-29 19:58

第二十二次中国脑血管病大会（CCCD）于 2023 年 3 月 25 日在海南省海口市顺利举行。此次会议是由中华医学会、中华医学会神经病学分会主办，旨在为广大的脑血管病医务工作者提供一个学术交流平台，展示国内外脑血管病领域的最新研究进展和诊治前沿。丁香园神经时间第一时间与您分享大会精彩内容！

本次会议上，暨南大学附属第一医院院长徐安定教授结合团队在过去 9 年的科研成果，针对「梗死后出血转化防治新思路与新靶点」这一问题进行了精彩的总结性报告。丁香园神经时间对报告主要内容进行整理如下。

基础回顾：关注出血转化和半暗带，改善卒中患者预后

随着溶栓和取栓技术的不断进步，缺血性卒中患者的再灌注治疗也飞速发展，遗憾的是，仍有 50% 左右的患者再取栓或溶栓后与预后欠佳。脑梗死后的「缺血半暗带」是拯救患者脑损伤的黄金区域。徐安定教授表示，综合保护神经血管单元、延长缺血半暗带时间窗、防治严重出血转化是改善卒中患者预后的重要临床手段。

图 1. 高效急性再灌注标志物（Hyperintense Acute Reperfusion Marker，HARM）理论对卒中预后的解释

图源：根据 Stroke. 2004;35 [suppl I] : 2659-2661 整理

缺血区因血流再通导致的出血即「出血转化」，与不良预后显著相关。徐安定教授指出，因缺血损伤、缺血再灌注损伤导致的血脑屏障破坏是脑梗后出血转化的主要病理机制之一。既往徐安定教授团队对于脑梗死出血转化的风险管理进行了一系列研究，基于危险因素的评分有一定的预测出血风险的作用，虽然基础研究提示他汀有一定的神经保护和降低出血转化的作用，但临床研究未能证实高剂量他汀可降低静脉溶栓后的出血转化风险。

因此，徐安定教授及其团队希望能够从生物标记物的角度入手，找到可精准识别半暗带的分子标记物并且找到「冻停半暗带」的干预靶点。一方面让半暗带识别在影像学基础上结合分子标记物更为精准；另一方面，希望从分子角度实现冻停半暗带，提高再灌注治疗效果、防止出血转化，改善患者预后。

环状 RNA：出血转化干预的新机制和新靶点

2014 年至今，徐安定教授及其团队关注到非编码环状 RNA 可作为神经系统的生物标记物，并进行了一系列基础研究，进一步确定了环状 RNA 可通过靶定转录因子参与病理生理过程且部分环状 RNA 与脑梗后神经系统自我修复密切相关。2022年，徐安定教授及其团队确定了两个环状 RNA——Circ OGDH 和 circ-FoxO3 分别与缺血半暗带和血脑屏障相关。

徐安定教授总结了 Circ OGDH 与缺血半暗带的关系：

1）Circ OGDH 在缺血半暗带表达增加，是神经元缺血损害后的特异性改变；

2）脑缺血后 Circ OGDH 经外泌体进入血液；

3）动物研究及初步临床队列提示血液中 Circ OGDH 水平可反映缺血半暗带大小，可以作为半暗带生物学指标；

4）Circ OGDH 或可作为脑缺血后潜在的干预靶点。

徐安定教授重点介绍了 circ-FoxO3 的研究成果：脑梗死后出血转化患者血脑屏障内皮细胞收缩、细胞间隙增加、自噬体增加。进一步研究发现 circ-FoxO3 是一个参与自噬相关的蛋白调节的环状 RNA；其在动物模型和脑梗死出血转化患者的血脑屏障中高表达，且主要集中在内皮细胞和星形胶质细胞中。同时，在动物模型中敲低 circ-FoxO3 导致血脑屏障损伤、颅内出血，抑制血管形成；而 circ-FoxO3 过度表达则能维持脑梗后血脑屏障相对完整性，降低出血风险，促进血管形成等。

在进一步的机制研究中，课题组明确了 circ-FoxO3 对血脑屏障的作用依赖于自噬。具体而言，mTORC1 是自噬的经典负调控蛋白，Circ-Fox03 与 mTOR 结合后抑制 mTORC1，从而激活自噬，清除聚集性蛋白，维持细胞内环境稳态。