脑梗反复发作，阿司匹林、他汀预防效果不佳？这个病因要筛查！

原创 作者:张群英 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-03-22 19:58

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临床中有很多反复发作脑梗死的患者，即使规律服用二级预防用药，但仍然会发生血栓事件，这个时候我们就需要全面的评估患者的病情、分析原因。本文详细讲解一个容易引发血栓形成的病因：易栓症的诊治，供大家学习探讨。

1 易栓症的表现、发病机制

易栓症是指因各种遗传性或获得性因素导致容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态[1]。易栓症导致的血栓事件反复发作显著增加了患者的致残率和致死率，严重危害人类健康。

易栓症主要临床表现为静脉血栓栓塞症（VTE）：如深静脉血栓形成、肺栓塞、颅内静脉血栓形成、门静脉血栓形成、肠系膜静脉血栓形成等。

某些类型的易栓症可表现为年轻早发的急性冠脉综合征、缺血性卒中等动脉血栓事件[2]。

易栓症的发病机制：通常主要因凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状态所致。

2 易栓症的病因

易栓症可分为遗传性和获得性。

遗传性易栓症常见于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白 C（protein C，PC）、蛋白 S（protein S，PS）等基因突变导致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子 V Leiden 突变、凝血酶原 G20210A 基因突变等导致蛋白促凝功能增强，最终引起血栓栓塞。

获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改变了炎症/自身免疫机制等使血栓栓塞倾向增加。

遗传性和获得性易栓因素存在交互作用，当二者同时存在时，血栓栓塞性疾病更易发生。

3 怀疑易栓症，医生采集病史**

需要重点问的问题是什么？

1）根据易栓症常见病因询问既往有无基础疾病：VTE 病史、感染、手术、外伤、充血性心力衰竭、慢性呼吸系统疾病、自身免疫疾病、血液系统疾病及实体肿瘤等；

2）用药史：了解患者有无口服避孕药、雌激素替代治疗、化疗、靶向药、免疫调节剂等；

3）是否正在妊娠、近期分娩或剖宫产、既往有无不良妊娠史等；

4）家族史：患者近亲有无 VTE 相关病史，父母有无近亲结婚、遗传性疾病等。

4 VTE 如何进行临床诊断？

应结合临床表现、D-二聚体、影像学检查进行临床诊断，具体诊断标准见表一。

表. 静脉血栓栓塞症临床表现及辅助检查

5 哪些人需要做易栓症病因筛查？

1）小于 50 岁的 VTE 或无动脉粥样硬化危险因素的发病年龄较低的动脉血栓形成患者；2）无明显诱因的特发性 VTE 患者；3）有明确家族史的 VTE 患者；4）复发性 VTE 患者；

5）少见部位的 VTE（脾静脉、颅内静脉、门静脉、肠系膜静脉、肝静脉、肾静脉、上肢深静脉）或多部位、累及范围广的 VTE 患者；6）标准方案抗栓过程中出现皮肤坏死、血栓加重或复发的患者；

7）新生儿暴发性紫癜；8）不明原因的多次病理性妊娠（习惯性流产、胎儿发育停滞、死胎、子痫前期、胎盘早剥等）；9）有 VTE 病史或家族史者，拟行大型手术、妊娠、使用性激素类药物及频繁长途飞行前可进行筛查。

6 易栓症筛查时的注意事项

1）抗凝蛋白水平检测应在血栓急性期后、停止抗凝治疗 2 周以上进行；

2）不应该仅凭一次实验室检测结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷；

3）LA 的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少 1 周后进行，阳性结果应在 12 周后复测排除一过性异常；

4）基因检测可在任意时间点进行，高通量测序的阳性结果需再次采集样本用一代测序验证。

7 易栓症病因筛查的流程

易栓症不是单一疾病，涉及众多病因和危险因素，全面筛查项目多、费用高，建议依据患者年龄、性别、病史、潜在病因发生率的高低、常规检查结果的提示等确定筛查方向和顺序，通常情况下可按照图 1 进行易栓症病因筛查。

图. 易栓症病因筛查流程

8 易栓症的治疗和长期管理的原则

遗传性易栓症目前尚无根治方法，治疗主要针对血栓栓塞症进行抗栓治疗。除了抗栓治疗以外，获得性易栓症应积极治疗原发疾病，祛除和纠正诱发因素。

易栓症长期管理的主要目标为预防血栓事件复发，应遵循以下基本原则：

1）建议进行多学科评估，结合患者的易栓症病因、年龄、性别、合并症和依从性，确定抗凝药物种类、剂量、用药途径、抗凝时程，探索个体化防治方案。

2）VTE 急性期治疗结束后，对于是否需要延长、长期/终生抗凝预防，应充分评估患者血栓复发风险和出血可能性，权衡风险和获益。

如需要延长、长期/终生抗凝，应定期、规律对血常规、肝肾功能、凝血功能、D-二聚体、抗凝血参数（如抗 FⅩa 活性）、血栓影像学进行监测，评估预防效果和出血风险。

3）对于尚未发生血栓事件的易栓症，只需进行基础预防，通常无须采取预防性抗凝，但应避免 VTE 诱发因素；在暴露于危险因素时，如高龄、长途飞行、大手术、使用特殊药物或妊娠，应预防性药物抗凝，存在抗凝禁忌时考虑采用物理预防。

4）对于血栓初次发生的易栓症患者，抗凝治疗 3～6 个月，同时积极祛除诱发因素和纠正病因；若病因暂时无法祛除，应延长抗凝（如 6～12 个月），之后再次评估。

5）对于血栓反复发作且无明显出血风险的易栓症患者应进行长期/终生抗凝；小剂量艾多沙班（30 mg 每日 1 次）、阿哌沙班（2.5 mg 每日 2 次）可作为预防性抗凝的初始选择，这些药物可在不增加大出血风险的情况下显著降低 VTE 复发率。

6）某些特定的易栓症在选择抗凝药物时应予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素或低分子量肝素效果不佳，胃肠外抗凝可选择阿加曲班等凝血酶直接抑制剂；

蛋白 C 和蛋白 S 缺陷患者不能使用华法林等香豆类抗凝剂作为初始抗凝治疗，因可引起血栓倾向加重、皮肤坏死；对于同时存在出血风险或围手术期预防的患者，建议使用阿加曲班等半衰期短的抗凝药物。

7）抗凝治疗的主要不良反应是出血，严重者可致残甚至危及生命，相对于欧美人群而言，我国人群普遍属于较「低凝」或「易出血」体质，需警惕出血风险。

8）对于危及生命的 VTE 事件（伴有休克的肺栓塞、严重颅内压升高的静脉窦血栓形成、肠坏死风险的门静脉/肠系膜静脉血栓等），高出血风险的抗凝绝对禁忌可视为相对禁忌。

9）抗凝治疗过程中 VTE 加重或抗凝预防过程中 VTE 复发，应考虑以下因素：

评估 VTE 是否确实加重或复发；非血栓栓塞（如癌栓、细菌等栓子）；确认患者用药的依从性；发生肝素诱导的血小板减少症（正在使用肝素或低分子量肝素）；用药种类是否合适（如抗凝血酶缺陷症使用低分子量肝素效果不佳）；

用药方案是否合适（如标准剂量利伐沙班需随餐口服）；药物相互作用降低抗凝药物浓度；慢性腹泻导致脱水以及影响口服药物吸；存在附加的易栓症因素因而高凝状态较重（如合并恶性肿瘤或多种易栓症相关基因突变）；

此时可考虑增加用药剂量（如低分子量肝素每次增加 1/4 至 1/3 剂量）或更换抗凝药物（如直接口服抗凝药物替换为华法林）。

10）对于增加抗凝剂量甚至联合溶栓的情况下 VTE 加重或复发，应考虑血管壁因素的易栓症（如系统性血管炎）；此时再增加抗凝剂量只会增加出血风险却不能有效控制血栓形成，应加用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物联合抗栓。

｜指导老师：孙彦荣 主任医师｜

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参考资料（上下滑动查看）：

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 易栓症诊断与防治中国指南（2021 年版）[J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(11) : 881-888. 

[2]ChiasakulT, De JesusE, TongJ, et al. Inherited Thrombophilia and the risk of arterial ischemic stroke: a systematic review and Meta-analysis[J]. J Am Heart Assoc, 2019, 8(19): e012877.