反复癫痫发作，除了口服药物，这些也要想到！

非原创 作者:孟天娇 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-03-14 19:58

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癫痫是一种严重的神经系统疾病，可影响全世界约 7000 多万人口，是仅次于头痛的第二大神经科常见疾病。抗癫痫药物是目前治疗癫痫的主要手段，但约有 20～30% 的癫痫患者药物治疗效果欠佳，发展为药物难治性癫痫。

反复癫痫发作会造成进行性脑损伤，神经通路功能性重组，并出现耐药。难治性癫痫科导致患者认知功能减退和生活质量减退，严重情况下危及生命。因此，难治性癫痫的治疗始终是神经科的热点与难点。

01 饮食干预

生酮饮食（ketogenic diet，KD）是治疗耐药性癫痫常用的方法，经典生酮饮食（classic ketogenic diet，CKD）包括高比例的脂肪、适量的蛋白质和低含量的碳水化合物，可模拟出人体饥饿时的代谢状态。

大多数 CKD 的脂肪和蛋白质的比例是 4:1，约 85～90% 的能量来自于脂肪，其余 10～15% 来自碳水化合物和蛋白质。通过改变大脑代谢机制减少癫痫发作，儿童较成人更能从 KD 中获益。研究发现，KD 治疗可降低约 50～60% 的癫痫发生率 [1]，成人难治性癫痫也可能获得较好效果 [2]，但具体是哪种类型和比例的饮食仍需进一步研究评估。

与 KD 相似，低碳水化合物饮食（low-carbohydrate diet，LCD）也是治疗难治性癫痫的策略之一（考虑与生酮有关），但通常对短暂代谢有益，对长远疗效和实用性有局限性 [3]，需要根据个人情况进行饮食调整，对食物偏好进行仔细评估，确保患者对食谱的可接受性和依从性，避免饮食失衡，优化膳食纤维摄入（主要来自植物性水果和蔬菜）。

02 药物治疗

小剂量单种抗癫痫药（AED）治疗若不耐受或癫痫发作无改善，可以考虑换药；若耐受良好，但癫痫不能彻底控制，在充分的评估后，可以加用另一种不同机制的 AED 联合用药。

加巴喷丁是一种人工合成的结构，与 γ-氨基丁酸（GABA）类似的氨基酸物质，能通过血脑屏障，间接影响脑内 GABA 的合成和释放，提高脑内抑制性 GABA 的浓度，起到抗癫痫作用。有研究表明用加巴喷丁治疗 4 周后癫痫发作次数显著减少，有效率达到 64.3～89.4% [4]。

03 手术治疗

1）传统的手术治疗：

切除手术（前内侧颞叶切除术、局灶性皮层切除术、致痫灶切除术、大脑半球切除术）；离断手术（胼胝体切开术、多处软膜下横切）。目前临床上多采用联合手术方式进行难治性癫痫的手术治疗，研究发现，使用癫痫病灶切除 + 多处软脑膜下横纤维切断术（multiple subpial transection，MST）或加用前颞叶切除可以达到治疗功能区难治性癫痫，且无严重功能缺失和障碍 [5]。

2）GABA 能中间神经元移植技术：

Hattiangady 等人通过将中间神经元祖细胞移植到啮齿类动物海马体中，可以长期降低癫痫发作的频率 [6]。除了胎儿来源的中间神经元祖细胞外，Maisano 等人将小鼠胚胎干细胞来源的 GABA 能中间神经元移植到毛果芸香碱诱导的颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）小鼠的齿状回中，结果显示这些中间神经元可以在功能上整合宿主的大脑电路，并形成内源性海马中间神经元的成熟电生理放电模式 [7]。与传统的治疗方式相比，GABA 能中间神经元可以产生并植入宿主大脑的特定区域，避免抗癫痫药物（Antiepileptic drugs，AEDs）所导致的许多不良副作用。

3）纳米材料技术：

血脑屏障的完整性对于维持大脑内环境稳态具有十分重要的作用。血脑屏障中各种转运体的功能失调，则在阻碍 AEDs 进入大脑内部发挥了重要的作用。其中 ATP 结合盒转运体（ATP-binding cassette transporters）是最为多样的蛋白质超家族，在各种生物过程中发挥着重要作用，包括细胞稳态、细胞间细胞传导、营养素摄取和药物代谢等等。

由于血脑屏障的存在，大多数中枢神经系统药物对脑实质的渗透效果非常有限，目前具有血脑屏障交叉能力的纳米材料对治疗难治性癫痫意义重大 [8]，但仍需进一步试验研究。

4）神经刺激手术：

迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation, VNS）：

通过特定的、可编辑的脉冲发生器对迷走神经进行慢性、间歇性的电刺激来控制癫痫发作。VNS 主要作用于神经末梢，经过孤束核支配蓝斑核，后者是大脑中提供去甲肾上腺素的主要部位，因此，孤束核可以通过向蓝斑核提供投射物来进一步控制去甲肾上腺素的释放，体外试验中，大鼠的蓝斑核抑制可降低癫痫发作，提示蓝斑核在降低癫痫发作具有十分重要的作用 [9]；VNS 也可导致脑脊液中抑制性神经递质（即 GABA）水平增加，产生抗癫痫作用。其适用于 Lennox Gastaut 综合征、强直性发作、结节性硬化综合征、多灶性癫痫、婴儿痉挛和下丘脑错构瘤综合征等 [10、11]。

脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）: 

是在脑立体定向手术的引导下至脑内特定的神经核团植入电极，通过高频或者低频电刺激来刺激或者抑制神经元电活动。丘脑核团与大脑及脑干的所有区域均有联系，与癫痫发作的产生可扩散密切相关。其中刺激的深部核团包括尾状核、丘脑前核、丘脑中央核、丘脑底核、海马-杏仁核复合体等等。其中丘脑前核是边缘系统的结构，参与颞和额叶区域癫痫传播通路的神经元连接，丘脑前核深部电刺激可用于治疗严重难治性癫痫患者，研究中通过内镜监测下经脑室垂直进入丘脑前核，提示手术具有更好的安全性和准确性 [12]，约有 3/4 的难治性癫痫患者 5 年内发作减少约 50% [13]。

反应性神经刺激疗法（Responsive neurostimulation therapy, RNS）：

与神经调控装置相比，RNS 治疗更有效、耐受性更高，并能根据患者的生理信号及明显的临床症状进行自我调节。机器人辅助立体定向可帮助 RNS 电极插入脑内，可提供稳定、准确的立体定向平台，是一种安全、高效和准确的手术 [14]。

经颅磁刺激疗法（transcranial magnetic stimulation, TMS）：

其通过产生变化的磁场，穿过颅骨并产生一个电场（次级电流），后者可刺激或去极化皮层神经元 [15]，产生约 200 V/m 的电场，且电场会随着距离的增加而衰减，可抑制皮层兴奋性，进而达到控制癫痫发作的目的。

04 辅助疗法

1）生物反馈疗法：通过利用各种辅助设备（如脑电图、心电图、电描记器、肌电图等）使患者了解其身体的生理功能（如皮肤温度、心率、脑电波和肌肉张力），使患者在自愿控制的前提下，进行治疗和自愈，可一定程度上辅助癫痫治疗。

2）神经反馈疗法：是一种完全基于操作性条件反射原理的生物反馈疗法，目前广泛应用于注意力缺陷多动障碍、癫痫、学习障碍、阿尔茨海默病等认知障碍 [16]，目前的计算机辅助软件和应用程序的进步，极大的帮助了神经反馈治疗效果，但也有轻微的副作用，如疲劳、头痛、焦虑、入睡困难等。

3）音乐疗法：Hughes 等人于 1988 年描述了莫扎特音乐对治疗癫痫的效果，他们证明莫扎特 K.448 可以对局灶性和全身性癫痫发作和其他癫痫综合征可产生急性的影响。

其可能的机制考虑为：1）共鸣理论：莫扎特音乐可能会触发大脑皮层神经元的组织，具有特定的组织结构和模式，可与大脑皮层产生共振，后者可导致大脑皮层功能的正常化；2）多巴胺等途径：听音乐可增强基底节多巴胺能活性，后者在癫痫中发挥神经保护作用。

专家点评

癫痫的治疗是神经科永远的议题，治疗手段不断涌现，但新的问题也在不断产生。多数神经内科同道，最为熟悉的当然是药物干预，但闯荡江湖，只精通一套少林长拳却难以行稳致远。临床中仅仅记住全面性发作首选丙戊酸钠，部分性发作首选卡马西平是远远不够的。譬如：如果药物控制不满意如何处理？药物副反应如何面对？妊娠期女性癫痫怎样干预？复杂类型的癫痫怎样解决 ……

虽然我们在面对临床难题时往往感到「宇宙之无穷」，但如果能够真正熟悉癫痫的各种新型治疗方法，在「降龙十八掌」、「九阴真经」、「双手互博」之间游刃有余的切换，在治疗中也能更有把握做到「识盈虚之有数」。个体的医生虽然难以掌握全部的治疗方法，但厚积薄发、博观约取却是制胜的王道。

本文扼要的从饮食干预、药物干预、手术治疗以及辅助疗法四个方面，简明系统的阐述了癫痫治疗的新方法。能够帮助临床医生启发思路，在面对难治性癫痫时不拘泥于单一方法，可以从其他方面入手，解决临床难题。一般而言，优先选择无创、经典与经济的治疗方式对患者可能更加获益。

点评专家：李春阳 内蒙古医科大学附属医院神经内科 主任医师

排版｜时间胶囊

投稿｜zhangjing3@dxy.cn

参考资料（上下滑动查看）：

[1]Nei M, Ngo L, Sirven JI,et al. Ketogenic diet in adolescents and adults with epilepsy[J]. Seizure, 2014,23(6):439-442.

[2]Liu HY, Yang Y, Wang YB, et al. Ketogenic diet for treatment of intractable epilepsy in adults: A meta-analysis of observational studies[J]. Epilepsia Open, 2018,3(1):9-17.

[3]Barber TM, Hanson P, Kabisch S, et al. The low-carbohydrate diet: short-term metabolic efficacy versus longer-term limitations[J]. Nutrients,2021,13(4):1187.

[4] 朱国行，丁美萍，肖波，等. 加巴喷丁对难治性癫痫的治疗作用 [J]. 中华医学杂志，2005,2（85）：92-95.

[5] 匡永勤, 张修忠, 杨涛, 等. 脑功能区难治性癫痫的手术治疗 [J]. 中华神经医学杂志,2006,10(5):1056-1057.

[6]Hattiangady B, Rao M S, Shetty AK. Grafting of striatal precursor cells into hippocampus shortly after status epilepticus restrains chronic temporal lobe epilepsy[J]. Exp Neurol, 2008,212 (2):468-481.

[7]Maisano X, Litvina E, Tagliatela S, et al. Differentiation and functional incorporation of embryonic stem cell-derived GABAergic interneurons in the dentate gyrus of mice with temporal lobe epilepsy[J]. J Neurosci, 32(1):46-61.

[8]Roohi Mohi-Ud-Din, Reyaz Hassan Mir, Prince Ahad Mir, et al. Dysfunction of ABC transporters at the surface of BBB：Potential implications in intractable epilepsy and applications of nanotechnology enabled drug delivery[J]. Curr Drug Metab, 2022,23(9):735-756.

[9]Krahl, SE, Clark, KB, Smith, DC,et al. Locus coeruleus lesions suppress the seizure‐attenuating effects of vagus nerve stimulation[J]. Epilepsia, 1998, 39(7):709-714.

[10]Giordano F, Zicca A, Barba C, et al. Vagus nerve stimulation: Surgical technique of implantation and revision and related morbidity[J]. Epilepsia, 2017, 58(Suppl 1):85-90.

[11]Khawaja AM, Pati S, Ng Y.-T. Management of epilepsy due to hypothalamic hamartomas[J]. Pediatr Neurol, 2017,75:29-42.

[12]G Poulen, A Rolland, E Chan-Seng, et al. Microendoscopic transventricular deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus as a safe treatment in intractable epilepsy：A feasibility study［Ｊ］．Rev Neurol (Paris)，２０２２，１７８（９）：８８６－８９５．

[13]Michal Sobstyl, Angelika Stapinska-Syniec, Szczepan Iwanski, et al. Clinical efficacy and safety profile of anterior thalamic stimulation for intractable epilepsy[J]. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg, 2021,82(6):568-580.

[14]Robert A McGovern, Soha Alomar, William E Bingaman, et al. Robot-Assisted responsive neruostimulator system placement in medically intractable epilepsy: instrumentation and technique[J]. Oper Neurosurg(Hagerstown),2019,16(4):455-464.

[15]Carrette S, Boon P, Dekeyser C, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of refractory epilepsy[J]. Expert Rev Neurother, 2016, 16(9):1093-1110.

[16]Sterman M.B. Basic concepts and clinical findings in the treatment of seizure disorders with EEG operant conditioning[J]. Clin Electroencephalogr, 2000, 31(1):45-55.