溶栓后症状加重，幸好用了这个药快速改善！

原创作者:郭艳娇公号:丁香园神经时间发布时间:2023-03-07 20:27

阿替普酶静脉溶栓是目前缺血性脑卒中治疗最有效的治疗措施之一，但仍有约 60% 的患者只能部分再通，发生再次梗塞的概率约为 15%，且对多数大栓子无效。

溶栓后症状仍反复波动、病情加重该如何应对？本文通过一例溶栓后出现症状波动的病例，同大家一起探讨学习。

1 病例简介

患者 75 岁男性，因「突发左侧肢体无力、言语不清 45 分钟」入院。

现病史：患者入院前无明显诱因出现左侧肢体无力，左上肢不能抬起，左下肢不能行走，伴言语不清，无头晕头痛，无恶心呕吐。查体：构音障碍，左侧中枢性面舌瘫，左侧肢体肌力 0 级，左侧病理征阳性。NIHSS 评分 11 分（面瘫 2 + 左上肢 4 + 左下肢 4 + 构音 1）。

急诊启动绿色通道，行头颅 CT 排除脑出血，测血压 210/103 mmHg，给予乌拉地尔（用量不详）降压至 169/85 mmHg，予 rt-PA 静脉溶栓治疗。溶栓后即刻 NIHSS 评分 3 分（面瘫 2 分+ 构音 1 分）。

完善头颅核磁示：右侧脑桥急性梗死，脑动脉多发局限性狭窄。

图. 头颅 MRI + MRA 影像检查

诊断：1. 缺血性卒中（TOAST 病因分型：小血管闭塞型）；2. 高血压病 3 级（很高危）

颈部血管彩超：双侧颈动脉粥样硬化斑形成，右侧锁骨下动脉粥样硬化斑形成。TCD + 脑循环微栓子监测：1）右侧大脑中动脉 M1 段、颈内动脉终末段狭窄（轻度）；2）右侧大脑后动脉流速增快，轻度狭窄不除外；3）未见微栓子信号出现。

2 溶栓后症状波动，调整用药后改善

溶栓后 24 小时复查头颅 CT 未见溶栓后出血；序贯阿司匹林肠溶片单抗血小板聚集等对症支持治疗。

后患者出现发作性左侧肢体无力，最重时 NIHSS 评分 7 分（面瘫 2 分 + 左上肢 2 分 + 左下肢 2 分 + 构音 1 分）。复查头颅 CT 排除出血，加用阿加曲班注射液抗凝治疗（60 mg/d 持续微泵 48 小时，续 10 mg bid 静点 5 天）；

阿加曲班应用次日未再出现发作性左侧肢体无力，左侧肢体无力较前减轻，言语较前清晰流利；静点 5 天后复查头颅核磁 MRI 未见梗死灶明显增加及出血转化，后给予氯吡格雷片联合阿司匹林肠溶片双抗血小板聚集治疗。

出院情况：构音欠清，左侧中枢性面舌瘫，左下肢肌力 III 级，左侧病理征阳性。NIHSS 评分 5 分（面瘫 2 分 + 左下 2 分 + 构音 1 分）。后患者转至康复科进一步康复治疗。

3 阿加曲班在临床中的应用

阿加曲班为新型的直接凝血酶抑制剂，该药不依赖于抗凝血酶且不被丝氨酸蛋白酶所降解，对凝血酶有高度亲和性，能快速与凝血酶催化位点可逆性结合。

本例患者静脉溶栓后症状明显减轻，但之后病情出现反复波动，充分评估病情，在排除溶栓后出血的前提下，予阿加曲班注射液抗凝治疗。患者出院时左上肢肌力由 0 级恢复为 5 级，左下肢肌力由 0 级恢复为 3 级，NIHSS 评分由 11 分降为 5 分，有效的阻止了病情进展，过程中无出血。

图. 阿加曲班的抗凝作用机制

图源：参考文献 2

《阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识 2021》推荐意见：

对于需要静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，应视其病情严重程度和出血风险等情况，在充分权衡治疗所带来的获益和风险后，于 rt-PA 注射 1 h 内给予阿加曲班治疗，首先静脉团注 3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（1 μg/kg/min），并调整 APTT 至其基线值的 1.75 倍左右（± 10%）［弱（限定条件）推荐，中等质量证据］。

国外 Barreto 等研究表明，rt-PA 与阿加曲班联合治疗方案可提高缺血性脑卒中的治疗效果，有更高的血管再通率，且死亡率及症状性颅内出血的风险并未增加。rt-PA 有较好的纤维蛋白特异性，定向作用于血栓部位，促进血栓崩解。

阿加曲班通过改善微循环提高溶栓速度、完成血管再通，且代谢迅速，若出血可迅速终止反应，该药还可通过监测部分凝血酶原时间以了解其抗栓作用。

rt-PA 联合阿加曲班治疗急性缺血性卒中的方案较单纯溶栓可能更加有效且安全相当，但研究样本量较少，期待进一步的大样本研究。

专家点评

该文章提出了一个重要的科学问题，在接受静脉阿替普酶的急性缺血性卒中患者中，联用阿加曲班是否能改善神经功能。

2023 年 2 月，我国北部战区总医院陈会生教授及天坛医院王伊龙教授合作在 JAMA 杂志发表了 ARAIS 研究结果对这一问题作出了解答。在这项随机对照试验中，共有 817 名符合条件的急性缺血性卒中患者参与随机分组（阿加曲班联合阿替普酶组 vs 单用阿替普酶组）。90 天后，在使用阿加曲班联合阿替普酶组中，329 名参与者中有 210 名（63.8%）取得了良好预后，而在仅使用阿替普酶组中，367 名参与者中有 238 名（64.9%）取得了良好预后（P = 0.78）。两组间疗效无统计学差异。在使用阿加曲班联合阿替普酶组中，出现症状性颅内出血、PH2 型以及重度全身性出血的患者比例分别为 2.1%（8/383）、2.3%（9/383）和 0.3%（1/383）。而在仅使用阿替普酶组中，这些比例分别为 1.8%（7/397）、2.5%（10/397）和 0.5%（2/397），也没有统计学差异。

基于 ARAIS 研究的结果，我们需要认识到阿加曲班联合阿替普酶或许并不能带来更多的获益，但是安全的，应用需要慎重。阿加曲班在急性卒中患者中的应用也应该更有针对性，通过更多临床的研究选择能够从中获益的患者。

点评专家：郁金泰复旦大学附属华山医院主任医师

策划｜时间胶囊

投稿｜zhangjing3@dxy.cn

题图｜站酷海洛

参考资料（上下滑动查看）：

[1] 陈丹，罗志伟，苏捷华等，阿加曲班联合阿替普酶治疗缺血性脑卒中的研究进展 [J]，中国当代医药,2019 , 5 ,26 (13):34-36.

[2] 北京神经科学学会血管神经病学专业委员会；阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识组. 阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识 2021[J]. 中国卒中杂志,2021,(9).

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[5] Sugg RM，Pary JK，Uchino K，et al.Argatroban tPA stroke study：study design and results in the first treated cohort[J]. Arch Neurol，2006，63（8）：1057-1062.

[6] Chen H S, Cui Y, Zhou Z H, et al. Effect of Argatroban Plus Intravenous Alteplase vs Intravenous Alteplase Alone on Neurologic Function in Patients With Acute Ischemic Stroke: The ARAIS Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2023.

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