帕金森病诊治临床热点研究盘点 2022

非原创作者:DXY 整理公号:丁香园神经时间发布时间:2023-01-19 19:58

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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常见的神经退行性疾病之一。随着老龄化社会来临，PD 患病率逐年增长，发展形势十分严峻。

丁香园神经时间有幸邀请到苏州大学附属第二医院神经疾病研究中心、苏州大学神经科学研究所刘春风教授，进行《2022 年 PD 基础与临床研究》年度盘点，本文总结梳理了 PD 相关临床最新研究的相关内容，以供大家学习。

01 2022 帕金森病生物标志物

与诊断分析技术研究亮点

1）Science：GPNMB 可能是 PD 的早期生物标志物

2022 年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员通过已有的 GWAS 研究筛选出非转移性黑色素瘤糖蛋白 B（GPNMB）这一风险基因，开展后续功能实验。研究表明 GPNMB 蛋白与 a-syn 存在相互作用。

在 iPSCs 诱导的 DA 能神经元中敲除 GPNMB 后，会导致胞内 a-syn 水平显著下降。而外源表达的 GPNMB 能够促进神经元对 a-syn 吸收。

检测 731 例 PD 患者和 59 名健康对照的血浆 GPNMB 蛋白水平，发现 PD 患者的血浆中 GPNMB 水平升高，并且血浆 GPNMB 水平更高的 PD 病情严重度更重，提示其可能是 PD 的早期生物标志物，为 PD 的早期诊断和治疗提供新靶点选择。

2）RT-QuIC α-syn 检测对早期诊断及鉴别诊断的作用

RT-QuIC，实时震荡诱导转化技术，是一种灵敏、特异的检测扩增（seed）技术。

目前在 2022 年 4 月 Brain（PD/MSA/iRBD 脑脊液）、2022 年 5 月 MDS（PD/MSA 唾液）、2021 年 Lancet neurol（iRBD 脑脊液）报道中显示能够在 iRBD 转化、PD 及 MSA 的早期诊断及鉴别诊断中发挥重要作用。

3）Movement Disorders：犬可「嗅」出早期帕金森病

2022 年，湘雅医院郭纪锋教授团队的一项前瞻性、诊断性的病例对照研究，评估嗅探犬区分 109 例临床确诊的药物治疗 PD 患者、654 例非 PD 的受试者以及 37 例未药物治疗 PD 患者和 185 名非 PD 对照者的准确性。主要结果是嗅探犬识别的灵敏度和特异度。

该研究发现犬嗅辨别 PD 的敏感性和特异性均较高，且不受是否服用抗 PD 药物的影响，对 PD 的早期亦有一定的鉴别能力。通过对嗅辨犬鉴别 PD 的临床转化有可能开发具有临床应用前景的非侵入性的、快速的、经济有效的方法。

4）Nature Medicine：人工智能读取夜间呼吸模式进行 PD 诊断和疾病严重程度预测

2022 年 10 月发表于 Nature Medicine 的研究根据夜间呼吸信号开发了一种人工智能（AI）模型来检测 PD 并跟踪其进展。该模型使用来自美国几家医院的数据以及多个公共数据集并在一个包含 7671 人的大型数据集上进行了评估。

AI 模型在内部和外部测试集上 AUC 分别是 0.90 和 0.85。AI 模型使用 attention layer，可以解释其对睡眠和脑电图的预测。此外，该模型可以以非接触方式在家庭环境中通过睡眠期间从人体反弹的无线电波中提取呼吸特征来评估 PD。初步证据表明该 AI 模型可能对临床诊断前的风险评估有用。

5）Movement Disorders：PD 患者肠道-血液屏障功能破坏致肠道短链脂肪酸（SCFA）泄露

2022 年 1 月，瑞金医院肖勤教授团队检测 95 例 PD 及 33 名正常人肠道微生物群产生的短链脂肪酸（SCFA）包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁、戊酸、异戊酸、α-1 抗胰蛋白酶；通过液相色谱-质谱法检测 SCFA 发现：PD 患者粪便中乙酸、丙酸和丁酸的浓度降低，血浆中乙酸和丙酸的浓度升高，有望用于 PD 的早期诊断。

合并便秘的 PD 患者的粪便乙酸、异丁酸和异戊酸含量较低，而血浆乙酸和丙酸含量较高，提示便秘与肠道-血液屏障的破坏相关。此外，疾病严重程度与粪便 SCFA 含量呈负相关，与血浆 SCAF（如乙酸、丙酸和戊酸）呈正相关。

02 2022 帕金森病治疗进展

研究亮点

1）《Science》：LRRK2 抑制剂 DNL201 用于临床治疗 PD

DNL201 是一类为治疗 PD 而开发的选择性 ATP 竞争性 LRRK2 抑制剂，具有口服生物利用度高和血脑屏障渗透性高的特点。激酶靶点图谱显示 NDL201 是一类高度特异性的 LRRK2 抑制剂。代谢组研究发现 NDL201 具有清除率低、半衰期适中和良好的中枢渗透性和口服生物利用度，因此具有良好的临床转化价值。

2022 年 6 月 8 日美国加州 Denali Therapeutics Inc. 的 Matthew D. Troyer 团队在基础研究和Ⅰ期临床系统性评估了 DNL201 在 PD 中的治疗潜力，发现 NDL201 在安全的治疗剂量下可纠正 PD 患者的溶酶体功能障碍，将 LRRK2 抑制剂的临床转化推向下一阶段。