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基于 FIREFISH 和 ENDEAR-SHINE 研究的 MAIC 最新结果表明，在至少 4 年的 Ⅰ 型 SMA 患儿研究随访中，利司扑兰可减少患儿死亡和永久通气事件的发生率、使患儿更早地获得运动功能的改善，提高患儿达到运动里程碑的可能性，并能推迟首次严重不良事件的发生。
研究背景
脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，SMA）是由于脊髓运动神经元退行性变，导致骨骼肌萎缩和全身肌肉萎缩的遗传性神经肌肉疾病，临床表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩，根据发病时间与临床表型，可将其分为 Ⅰ～Ⅳ 型[1]。其中，SMA Ⅰ 型最为常见，Ⅰ 型 SMA 又名 Werdnig-Hoffmann 病，为最严重的类型，通常在出生至出生后 6 个月内发病，患儿易患吸入性肺炎，通常于出生后 2 年内死亡，死因多为呼吸衰竭[1]。目前，已有两种用于治疗 SMA 的疾病修正治疗（DMT）药物——利司扑兰和诺西那生钠在中国获批[2]。然而，尚无头对头研究直接比较两种药物的治疗效果。近期，在第 18 届国际神经肌肉疾病大会（ICNMD）上展示的一篇 poster 中，公布了一项间接比较利司扑兰和诺西那生钠治疗效果的 4 年随访研究结果[3]。该项研究采用匹配调整间接比较（MAIC），目的是比较利司扑兰和诺西那生钠在临床试验中治疗至少 4 年的Ⅰ型 SMA 患儿中的长期疗效和安全性。
研究方法
该项研究收集了 FIREFISH 研究[4]中接受利司扑兰治疗的 58 例 Ⅰ 型 SMA 患儿数据，包括第一部分（关键剂量队列 n = 17）和第二部分接受利司扑兰治疗 2 年的 41 例 Ⅰ 型 SMA 患儿数据，以及 ENDEAR-SHINE 研究[5]中（随访时长约 3.5 年）接受诺西那生钠治疗的 81 例 Ⅰ 型 SMA 患儿的数据，使用 MAIC 方法进行比较（图 2）。
什么是 MAIC？
随机对照试验（RCT）是目前公认的评估干预性措施疗效比较的金标准，RCT 将患者进行随机化分组，分别给予不同的干预措施来观察不同组别的疗效，从而达到直接比较[6]。然而，由于经济、伦理等多方面问题，RCT 难以在临床实践中实施，在缺乏 RCT 直接比较数据的情况下，间接比较方法利用现有数据和已发表的临床研究证据来评估干预措施疗效，逐渐成为一种有力的替代方法[6]。相比于早期的未调整间接比较方法，目前更推荐能平衡人群间异质性的调整间接比较方法，MAIC 是其中具有代表性的方法（图 1）[6]。
图 1 MAIC 研究方法介绍
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MAIC 目前在国际上逐渐得到越来越多的应用，其优点包括：只需要提供研究干预的 IPD（对照干预仅需 AgD 即可），能有效利用医疗信息资源，避免重新开展新试验的失败风险和人力、物力资源的浪费；利用匹配调整生成虚拟的基线相似分布数据集，有效降低混杂因素和效应修正因子对研究结局比较的影响；通过匹配调整方法，无需进行参数估计；可利用加权后数据进行多种分析，并可给出多个加权有关统计量说明原数据差别程度，如有效样本量和权重分布[6]。近几年，MAIC 分析在国际上越来越受关注，尤其是在药品的评审与评价中得到较多应用[6]。
但是，MAIC 也存在一些局限性：① MAIC 默认将提供 AgD 资料的人群视为决策目标人群，因此难以在特定目标人群中进行结果预测，故而在真实世界中的外推性有限；② 由于锚定 MAIC 方法有相同的对照组作为桥梁，统计方法上认为锚定相比相比于非锚定能给出更稳健的结果，但非锚定 MAIC 在应用中更为常见，单臂试验的间接比较只能采用非锚定方法；③ 尽管调整间接比较的统计学方法在一些情况下是无偏估计，但尚没有适用于 MAIC 结果可信性的验证标准；目前仅凭纳入的研究资料是否满足间接比较的 3 个基本前提假设来经验性说明 MAIC 结果的可靠性，最终仍需 RCT 的直接比较证据作为金标准来衡量评价 MAIC 结果的准确性[6]。
图 2 该项 MAIC 研究分析方法
注：该项分析中使用的匹配因素是首次给药时的年龄、基线疾病持续时间和基线运动功能。
对以下研究终点进行比较，包括：
✔ 总生存率；
✔ 无事件生存率；
✔ 获得 Hammersmith 婴儿神经系统检查第 2 部分（HINE-2）运动里程碑的时间；
✔ 费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）总评分较基线相比改善 ≥ 4 分的时间；
✔ 第一次严重不良事件（SAE）发生的时间。
研究结果
基线特征
以首次用药时的年龄、疾病持续时间和基线 CHOP-INTEND 总评分以匹配 FIREFISH 和 ENDEAR-SHINE 研究中的患儿人群特征。在调整匹配后，两组的基线特征平衡可比（表 1）。
表 1 MAIC 研究中的患儿基线特征
相对疗效
MAIC 研究 4 年随访数据结果表明：
◎ 该项 MAIC 研究数据显示，与对照组相比，接受利司扑兰治疗的 Ⅰ 型 SMA 患儿总生存期更长（未经调整的 HR 0.35，95% CI 0.13～0.95；MAIC HR 0.21，95% CI 0.02～0.47），死亡率可能降低 79%（图 3）。
图 3 利司扑兰及对照组治疗后的总生存率
注：使用 Cox 比例风险模型计算了利司扑兰与诺西那生钠的风险比（HR），HR < 1 时，利司扑兰优于对照组。95% CI 值不跨越 1 表示有统计学上的显著差异。
◎ 该项 MAIC 研究数据显示，与对照组相比，接受利司扑兰治疗的Ⅰ型 SMA 患儿无事件生存时间延长（未经调整的 HR 0.29，95% CI 0.15～0.56；MAIC HR 0.21，95% CI 0.10～0.37），死亡或需要永久通气的概率可能降低 79%（图 4）。
图 4 利司扑兰及对照组治疗后的无事件生存率
注：使用 Cox 比例风险模型计算利司扑兰和诺西那生钠的风险比（HR），HR < 1 时，利司扑兰优于对照组，95% CI 值不跨越 1 表示具有统计学显著性差异。
◎ 该项 MAIC 研究数据显示，与对照组相比，接受利司扑兰治疗的 Ⅰ 型 SMA 患儿更有可能获得更早的 CHOP-INTEND 运动功能改善（CHOP-INTEND 评分较基线改善 ≥ 4 分）（未经调整的 HR 2.66，95% CI 1.83～3.89；MAIC HR 2.72，95% CI 2.00～4.10）（图 5）。
图 5 利司扑兰及对照组治疗后，获得 CHOP-INTEND 运动里程碑应答的患儿比例
注：使用 Cox 比例风险模型计算利司扑兰和诺西那生钠的风险比（HR），HR > 1 时，利司扑兰优于对照组，95% CI 值不跨越 1 表示具有统计学显著性差异。
◎ 该项 MAIC 研究数据显示，与对照组相比，利司扑兰治疗可能与更高的 HINE-2 运动里程碑应答率有关 （未经调整的 HR 1.15，95% CI 0.78～1.68；MAIC HR 1.43，95% CI 1.20～1.74）（图 6）。
图 6 利司扑兰及对照组治疗后，获得 HINE-2 运动里程碑应答的患儿比例
注：如果更多的运动里程碑表现出改善而不是恶化，那么患儿被归类为应答者。改善的定义是踢腿能力增加 2 分（或最高分数）或是头部控制、滚动、坐姿、爬行、站立或行走增加 1 分；恶化定义为踢腿能力下降 2 分或头部控制、滚动、坐姿、爬行、站立或行走得分最低或下降 1 分。使用 Cox 比例风险模型计算利司扑兰和诺西那生钠的风险比（HR），HR > 1 时，利司扑兰优于对照组，95% CI 值不跨越 1 表示具有统计学显著性差异。
安全性
该项 MAIC 研究数据显示，与对照组相比，接受利司扑兰治疗的 Ⅰ 型 SMA 患儿发生严重不良事件的可能性降低（未经调整的 HR 0.37，95% CI 0.23～0.58；MAIC HR 0.34，95% CI 0.19～0.52）（图 7）。
图 7 利司扑兰及对照组治疗后发生严重不良事件的患儿比例
注：使用 Cox 比例风险模型计算利司扑兰和诺西那生钠的风险比（HR），HR < 1 时，利司扑兰优于对照组，95% CI 值不跨越 1 表示具有统计学显著性差异。
MAIC 研究 1～4 年随访数据的结果一致
此前基于 12 个月、24 个月和 36 个月随访数据均进行了对应的 MAIC 分析，相关研究数据显示，随着时间推移，利司扑兰和诺西那生治疗 Ⅰ 型 SMA 的MAIC 疗效比较结果保持一致（表 2）。
表 2 MAIC 研究 1～4 年随访数据结果
研究结论
¤ 与对照组相比，接受利司扑兰治疗的 Ⅰ 型 SMA 患儿死亡率降低 79%，死亡或需要永久通气的可能性降低 79%。
¤ 与对照组相比，长期接受利司扑兰治疗可能获得更早的运动功能改善（CHOP-INTEND）。
¤ 与对照组相比，长期接受利司扑兰治疗可能会增加 Ⅰ 型 SMA 患儿获得 HINE-2 运动里程碑应答的可能性。
¤ 与对照组相比，长期接受利司扑兰治疗可能降低 SAE 的发生率。
研究局限性
该研究存在的不足包括：
¤ 该项研究已对 Ⅰ 型 SMA 中所有已知的预后/疗效影响因素进行了校正。然而，结果仍可能因未报道或未知的影响因素而产生偏差。
¤ 该项研究纳入的两项临床试验的研究设计存在差异，ENDEAR 是一项随机对照试验，而 FIREFISH 是一项单臂试验。然而，MAIC 方法无法调整研究设计存在的差异。
¤ 该项研究没有对其他与治疗决策相关的结局进行比较，例如延髓功能、易疲劳性、患者报告结局、特定不良事件。
¤ 一项无法控制的因素是标准治疗（SoC）随时间的潜在变化。
小结
总体而言，基于 FIREFISH 和 ENDEAR-SHINE 研究的 MAIC 最新结果表明，在至少 4 年的 Ⅰ 型 SMA 患儿研究随访中，利司扑兰可减少患儿死亡和永久通气事件的发生率、使患儿更早地获得运动功能的改善，并能推迟首次严重不良事件的发生。
专家点评
张玉琴 教授
天津市儿童医院癫痫中心负责人
神经内科主任医师
中华医学会儿科学分会常委
中国医师协会儿科医师分会常委
中国抗癫痫协会常务理事
天津市抗癫痫协会副会长
天津市医学会神经病学分会常委、癫痫组组长
天津市医学会儿科分会副主委、神经学组组长
天津市医师协会儿科医师分会副会长
中国实用儿科杂志、临床儿科杂志、中国现代神经病学杂志及天津医药杂志编委
研究领域为儿童难治性癫痫、神经遗传代谢及神经免疫疾病
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Ⅰ 型 SMA 是 SMA 疾病最严重的分型，典型患者在出生后 6 个月内发病，若无呼吸支持，患儿通常在 2 岁前死亡。疾病修正治疗（DMT）药物的出现，显著延长了 Ⅰ 型 SMA 患儿的生存时间，降低了其死亡率和永久通气的概率。
目前已有两种 DMT 药物在中国获批用于治疗 SMA——利司扑兰和诺西那生钠，两种药物均在 Ⅰ 型 SMA 患儿中开展相关研究并取得积极结果。然而，既往尚无头对头研究直接比较两种药物的疗效和安全性，因此，临床上选择治疗药物时，更多的是考虑给药方式、患者是否耐受/偏好等因素。
在缺乏头对头研究的情况下，MAIC 分析法发挥了重要作用。该 MAIC 分析法通过对 Ⅰ 型 SMA 中所有已知的预后/疗效影响因素进行校正，减少因患者基线特征差异而产生的偏倚，间接比较了利司扑兰和诺西那生钠治疗 Ⅰ 型 SMA 的长期疗效和安全性。结果显示，在至少4年的随访中，接受利司扑兰治疗的 Ⅰ 型 SMA 患儿死亡率更低、死亡或需要永久通气的可能性更低、达到运动里程碑的可能性更高以及达到运动里程碑的时间更早。除此以外，在安全性方面，利司扑兰治疗的严重不良事件发生率更低。此次 4 年随访结果与既往 1 年、2 年和 3 年随访结果一致，再次充分证实了利司扑兰治疗 1 型 SMA 患儿的有效性和安全性。
然而，该项系列分析仍存在一定的局限性。一方面是缺乏对未知或未报道影响因素的矫正；另一方面研究数据来源于利司扑兰和诺西那生钠的大型临床试验，可能与中国真实世界存在一定差距。期待未来开展更多中国真实世界 Ⅰ 型 SMA 患儿的治疗数据，进一步评价利司扑兰和诺西那生钠的疗效和安全性。
声明：本文旨在传递前沿学术信息，仅供医疗卫生专业人士作为学术参考。在作出任何与治疗有关的决定时，医疗卫生专业人士应根据患者的个体情况，并参照药监局核准的药品说明书。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿阅读或依赖本文做出任何决定。
内容策划：韩雪珂
内容审核：金智
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 脊髓性肌萎缩症临床实践指南[J].中国循证儿科杂志,2023,18(01):1-12.
[2] 信息来源：丁香园 insight 数据库 检索时间：2024 年 11 月 20 日
[3] E Sideris, et al.Long-term comparative efficacy and safety of risdiplam versus nusinersen in children with Type 1 SMA .ICNMD-2024 eposter:PP.139.
[4] Masson R,et al. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular atrophy (FIREFISH part 2): secondary analyses from an open-label trial. Lancet Neurol. 2022 Dec;21(12):1110-1119.
[5] Finkel RS, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732.
[6] 刘颖欣,王若婷,黎国威.匹配调整间接比较在医学研究中的应用[J].中国循证医学杂志,2022,22(10):1201-1205.
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