引言
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。作为一种高复发、高致残性的疾病，NMOSD 的诊断和预防复发是个难题。为了进一步阐明 NMOSD 早期用药的相关考虑，香港大学深圳医院段心怡医师，肖海兵教授分享了一例 2023 年 9 月入院通过早期用药控制复发甚至出现影像较前减轻的病例。
病例提供专家
段心怡
香港大学深圳医院-神经内科规培医生
• 深圳大学-专硕研究生在读
• 导师-香港大学深圳医院肖海兵教授
病例梳理
病例 1
患者，女性，48 岁，主诉左颈肩部疼痛 1 周余，加重伴肢体麻木数天入院。
2023 年 6 月底，染发后药水流至颈部出现红斑，瘙痒，后范围逐渐扩大，觉皮肤刺痛感，于 2023 年 9 月 1 号就诊皮肤科，诊断「接触性皮炎？瘙痒症、人工性荨麻疹? 」，予以加巴喷丁胶囊、依巴斯汀片、地奈德乳膏，瘙痒无明显缓解。
2023 年 9 月 7 日，患者再次就诊于疼痛科，主诉右颈部疼痛 1 周，近三天无明显诱因右半身皮肤感觉迟钝，麻木，低头时加重，伴左上肢上抬力弱感，跺脚时左上肢麻木感，NRS 4 分。
门诊以「肢体疼痛，麻木」收入院，入院后完善颈椎 + 胸椎 + 颅脑磁共振平扫 + 增强扫描：1. 颈 2～5 椎体水平脊髓病灶，考虑肿瘤性病变可能，星形细胞瘤可能。2. 颈、胸椎退行性改变：骨质增生；C3/4~C5/6 椎间盘轻度膨出。3. 颅脑 MRI 未见明确异常。肌电图示右侧肌皮神经运动传导功能中度受损，右侧肱二头肌、三角肌、肱三头肌 EMG 提示轻至中度慢性神经源性损害，考虑 C5～C7 神经根受损。
视觉诱发电位、双上肢体感诱发电位、双下肢体感诱发电位、脑干听觉诱发电位未见明显异常，考虑脊髓炎，转入神经内科进一步诊治。
外送血抗 AQP4 抗体滴度 1:10，诊断为视神经脊髓炎谱系疾病，予激素冲击 1 g*5 天，序贯口服激素 60 mg qd，予止痛、营养神经、护胃、补钙等治疗并启用伊奈利珠单抗（2023.09.28、10.13；2024.04.12、10.17 先后应用 4 次）。期间 1 年余患者未再次出现临床发作。
神经科查体未见明显异常。
辅助检查：
中枢神经系统脱髓鞘疾病自身抗体谱（血清）：AQP4 抗体（2023 年 9 月，1:10）。
肌电图示右侧肌皮神经运动传导功能中度受损，右侧肱二头肌、三角肌、肱三头肌 EMG 提示轻至中度慢性神经源性损害，考虑 C5～C7 神经根受损。
颈椎 MRI 提示颈 2～5 椎体水平脊髓增粗，信号异常，信号不均匀，T2WI 为稍高、高信号，T1WI 为稍低信号，未见弥散受限，增强扫描可见强化。
8 个月后复查颈椎 MRI 提示脊髓水平较前明显减轻。
2023.09.07 至今，B 淋巴细胞百分比及 IgG 变化
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诊疗与思考
问题一：患者主要表现形式是颈肩部感觉异常和上肢无力，最终明确诊断为 NMOSD 有哪些考虑？
解读：NMOSD 的诊断原则主要以 AQP4 抗体作为分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，此外还需排除其他疾病可能。
NMOSD 的核心临床特征[1]：视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。
临床表现方面，急性视神经炎主要表现为双眼同时或相继发病，视力明显下降，严重者仅保留光感甚至失明；急性脊髓炎主要表现为明显感觉、运动及尿便障碍，可伴有根性神经痛；极后区综合征主要指不能用其他原因解释顽固性呃逆、恶心及呕吐；急性脑干综合征主要包括头晕、复视、面部感觉障碍、共济失调等；急性间脑综合征可表现为嗜睡、发作性睡病、体温调节异常、低钠血症等；大脑综合征可以意识水平下降、高级皮层功能减退及头痛等。
MRI 影像特征方面，急性视神经炎病变节段多大于 1/2 视神经长度，或病变累及视交叉；急性脊髓炎病变多超过 3 个连续椎体节段；极后区综合征临床表现多出现无法解释的恶心、呕吐，MRI 提示存在延髓背侧/最后区病变；急性脑干综合征则表现为脑干室管膜周围病变。
在生物学标志物方面，AQP4 抗体是具有高度特异性的诊断标志物，特异性达到 90%，敏感性达到 70%[1]。用可靠的方法检测 AQP4 抗体阳性（推荐 CBA 法或流式细胞技术）的 NMOSD 需要在排除其他诊断的情况下，具有至少 1 项核心临床特征即可明确诊断。
AQP4 抗体阴性或 AQP4 抗体未知状态的 NMOSD 在排除其他诊断的情况下需要在一次或多次临床发作中，至少 2 项核心临床特征并满足下列全部条件：a. 至少 1 个核心临床特征必须是视神经炎、急性脊髓炎伴纵向延伸急性长节段脊髓炎或极后区综合征；b. 空间多发性病灶（2 个或更多不同的核心临床特征）；c. 满足上述提到的各种 MRI 表现。
问题二：对于这种短期内多次发作的患者，治疗上有哪些临床考虑？
解读：NMOSD 的治疗主要分为急性期治疗以及缓解期的序贯免疫治疗，前者主要以缓解症状、缩短病程、改善残疾程度和预防并发症为目的，对于急性发作患者，我国指南建议使用糖皮质激素冲击治疗，依序减量后需要衔接序贯治疗[1]。
序贯治疗主要包括免疫抑制剂、单克隆抗体等，但具有抑制淋巴细胞增殖、白细胞减少等副作用。多篇高质量研究均证明，单克隆抗体通过靶向 B 细胞治疗、阻断 IL-6 通路及抑制补体激活等可显著降低 AQP4 抗体阳性患者复发[2]。
作为一种抗 CD19 单抗，伊奈利珠单抗通过与 B 细胞表面抗原结合来减少 B 细胞的数量，多项大型临床试验均证实了其对于 AQP4 抗体阳性患者的缓解复发作用。一项发表在《柳叶刀》上随机对照试验（N-MOmentum）结果表明，伊奈利珠单抗组 AQP4 抗体阳性 NMOSD 患者复发率为 11%，安慰剂组为 42%，研究同时发现伊奈利珠单抗可以改善 NMOSD 患者的 EDSS 评分恶化程度，且上述结果不受基线、病程及既往疾病发作次数等影响。安全性方面也同时提示，伊奈利珠单抗无严重不良反应[3]。随后进行的长达 4 年余的随访中也证实了长期使用伊奈利珠单抗的有效性及安全性[4]。
因此，18 名来自 15 个国家的专家共同形成的《AQP4-IgG+ NMOSD 管理国际德尔菲共识》中，所有专家均一致认可 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 患者首次发作后或再次复发后使用伊奈利珠单抗进行治疗[2]。
问题三：本患者复查 MRI 提示脊髓病灶较前明显缓解，这背后的原因可能是什么？
解读：N-Momentum 研究发现，使用伊奈利珠单抗的试验组复查 MRI 提示，新增或扩大 MRI 病灶少于安慰剂组[3]。同时，后续长达 2.5 年随访证实了伊奈利珠单抗可以长期控制 MRI 改变，使用伊奈利珠单抗的试验组 B 细胞耗竭程度较大（≤ 4 个细胞/μl），年化发作率（AAR）适度降低，新发或扩大的 T2 病灶低于安慰剂组，且 B 细胞耗竭程度低亚组 MRI 病灶低于 B 细胞较高的亚组[5]。因此，使用伊奈利珠单抗试验组新发/扩大的 MRI 病灶减少可能与伊奈利珠单抗可以耗竭 B 细胞相关，但目前缺乏进一步研究系统阐明其中的机制。
病例点评专家
肖海兵 教授
医学博士，主任医师
香港大学深圳医院 神经内科 副顾问医生 癫痫中心主任 神经内科教研室主任
• 美国圣路易斯华盛顿大学访问学者
• 中国卒中学会免疫分会委员
• 中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专业委员会常委
• 广东省医学会神经病学分会免疫组委员
• 广东省卒中学会神经免疫分会委员
• 广东省抗癫痫协会理事
• 广东省精准医学应用学会中枢神经免疫和感染分会常委
• 广东省精准医学应用学会癫痫分会常委
• 深圳市医学会神经免疫与神经肌病学组副组长
• 深圳市抗癫痫协会副会长
• 深圳市脑神经电生理协会副会长
• 深圳市医师协会癫痫学组副组长
• 深圳市老年病学会常务理事
• 主持及参与多项国家省市级科研项目，发表 SCI 及国内权威期刊论文 20 余篇
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NMOSD 是一种自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，约 60% 的 NMOSD 患者在症状出现的第 1 年内复发，超过 90% 的患者在 3 年内复发，严重可能导致患者丧失行动能力或失明，因此，缓解急性症状发作及预防疾病复发是治疗 NMOSD 的主要治疗目标。
目前多个高质量研究提示多种生物制剂可能缓解 NMOSD 患者的临床复发。本病例提示在确诊 AQP4 抗体阳性 NMOSD 后，尽早使用伊奈利珠单抗治疗，为患者带来了临床改善，有助于维持患者的生活质量，令人惊喜的是，复查 MRI 也发现了明显的缓解，可能与 B 细胞的耗竭有关，具体改善机制可能还需要进一步研究。
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：李文婧
内容审核：邵澜媛
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436.
[2] Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4):e200124.
[3] Cree BAC, Bennett JL, Kim HJ, et al.Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet,2019, 394(10206):1352-1363.
[4] Rensel M. Long-term efficacy and safety of inebilizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder: Analysis of aquaporin-4-immunoglobulin G-seropositive participants taking inebilizumab for ⩾4 years in the N-MOmentum trial. Mult Scler. 2022 May;28(6):925-932.
[5] Bennett JL, Aktas O, Rees WA, et al. Association between B-cell depletion and attack risk in neuromyelitis optica spectrum disorder: An exploratory analysis from N-MOmentum, a double-blind, randomised, placebo-controlled, multicentre phase 2/3 trial. EBioMedicine, 2022, 86:104321.
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